文章来源：中国小儿急救医学,,24(06):-
作者：陆娇顾珺马卫宁李臻李雅春洪建国
摘要目的
研究雾化吸入不同浓度高渗盐水(HS)治疗中重度毛细支气管炎住院患儿的疗效和安全性。
方法
例毛细支气管炎患儿随机分为5%HS组(5%HS，n＝65)、3%HS组(3%HS，n＝65)和0.9%NS组(0.9%生理盐水，n＝65)，每组给予相应浓度的盐水4ml联合特布他林2.5mg雾化吸入，每6小时1次连续吸入药物4次，继而每8小时1次直至喘息缓解。主要指标为住院时间(LOS)，次要指标为临床严重度评分(CSS)、喘息缓解时间、住院花费及不良事件。
结果
例患儿完成研究，其中男66例(34.3%)，女例(65.6%)。5%HS组患儿LOS[(6.22±2.51)d]和3%HS组患儿LOS[(6.75±1.61)d]均较0.9%NS组患儿[(7.04±0.81)d]短，5%HS组与0.9%NS组比较差异有统计学意义(P＝0.)，3%HS组与0.9%NS组比较差异无统计学意义(P＝0.)。5%HS组患儿喘息缓解时间[(5.32±0.98)d]较0.9%NS组[(6.29±0.69)d]缩短0.97d，差异有统计学意义(P0.)；3%HS组患儿喘息缓解时间[(6.06±1.43)d]较0.9%NS组缩短0.23d，但差异无统计学意义(P＝0.42)。治疗后第12小时至第48小时，5%HS组患儿CSS均明显低于0.9%NS组，差异均有统计学意义(P值分别为0.、0.、0.)。3组患儿不良事件无明显差异。
结论
雾化吸入HS较NS能更快缓解喘息症状，缩短LOS；一定范围内增加浓度，疗效更明显，且不会增加不良事件的发生。
急性毛细支气管炎是冬春季婴幼儿急诊就诊及住院最常见的疾病之一。Nair等[1]年对全球范围呼吸道合胞病毒感染所致毛细支气管炎的发病率及病死率进行Meta分析，结果显示该病是继肺炎链球菌肺炎、嗜血流感杆菌肺炎之后最主要的婴幼儿呼吸道感染致死原因。目前国内外对于急性毛细支气管炎的治疗手段颇多争议。既往的研究提示支气管舒张剂[2,3]、抗生素[4]或者激素[5,6]、α1b干扰素雾化吸入[7]等有微弱的治疗优势，而雾化吸入高渗盐水(jypertonicsaline，HS)在缩短住院时间(lengthofstay，LOS)和改善症状等方面治疗优势亦不确定[8]。本研究通过在支持治疗基础上，氧驱动射流雾化吸入不同浓度氯化钠溶液联合吸入硫酸特布他林治疗急性毛细支气管炎住院患儿，探讨不同浓度HS对急性毛细支气管炎的疗效和安全性。1资料与方法1.1 一般资料
本研究为单中心、随机、双盲对照研究，研究期限为年1月1日至2年12月31日。本中医院，收治毛细支气管炎住院患儿约例/年。根据第7版《诸福棠实用儿科学》中的诊断标准[9]确诊毛细支气管炎。纳入标准：(1)2～12个月符合毛细支气管炎诊断标准的住院患儿；(2)入院临床严重度评分(dinicedseverityscore，CSS)5分(表1)。排除标准：(1)患有先天性心脏病、先天性肺部疾病、免疫功能低下者；(2)入院前2周内使用全身激素治疗或雾化吸入药物治疗者；(3)患有神经系统疾病或代谢性疾病者；(4)早产儿；(5)既往反复喘息者；(6)入院时病情重，需要入ICU或者机械通气者。剔除标准：(1)病情加重需要转入PICU；(2)家属要求自动出院；(3)使用吸入或全身激素、M受体拮抗剂等。该研究通过上海交通医院伦理委员会批准，所有家属均签署知情同意书。
1.2 样本量计算、随机化和分配隐藏
1.2.1 样本量计算
基于主要指标LOS来计算样本量。本中心毛细支气管炎患儿住院的平均住院日为(7.1±1.2)d，取α＝0.05的双侧检验，把握度80%，按1∶1∶1分配，根据既往相似的研究[10]，住院日下降0.6d认为治疗有效。计算出每组至少需样本量63例。
1.2.2 随机化分组
采用Excel实现区组随机，制作随机化数字表。
1.2.3 分配隐藏
对本研究的研究人员、患儿监护人、统计人员进行分配隐藏。随机编码密封后由研究者与统计人员保存。信封用厚牛皮纸制成，不透光，非必要时不可拆阅。研究人员从医护处领取密封袋，内装入配比好的雾化药液，性状相同。
1.3 临床干预措施
5%HS组予雾化吸入5%HS4ml，3%HS组予3%HS4ml，0.9%生理盐水(NS)组予0.9%NS4ml；3组均联合特布他林2.5mg。吸入方法：壁式氧流驱动雾化，氧流量6～8L/min，雾化液量5ml，雾化时间10～15min，每6小时1次，共4次，后每8小时1次直至喘息缓解。所有患儿均给予对症支持治疗，包括适当吸痰，按需氧疗，足够热卡，维持水电解质平衡。
1.4 观察指标
1.4.1 基线
患儿一般情况、出生史、过敏性疾病史、一级亲属过敏性疾病史、二手烟吸入情况等。
1.4.2 观察指标
主要指标为LOS。次要指标包括入院时、第一次雾化后30min及治疗后6h、12h、24h、48h、72h的CSS，评分内容见表1；住院花费及喘息完全缓解时间；不良事件发生率。
1.5 统计处理
采用SPSS22.0统计软件进行资料分析。Kolmogorov-Smirnovtest检验数据是否符合正态分布；正态分布的变量采用ANOVA检验，用均数±标准差（±s）表示；非正态分布或方差不齐的数值变量以中位数(四分位间距)[M(IQR)]表示，采用Kruskal-WallisH检验；3组比较有统计学差异则进一步行LSD两两比较；不良事件发生率用百分比表示，采用χ2检验；P0.05为差异有统计学意义。
2结果2.1 患儿基本情况
最终完成研究共例，其中男66例(34.3%)，女例(65.6%)。3%HS组1例自动出院，1例因病情加重而剔除；0.9%NS组1例自动出院。各治疗组间性别构成、年龄、体重、湿疹史、一级亲属过敏史、二手烟史、基线严重度评分差异均无统计学意义(表2)。
2.2 住院治疗效益分析
3%HS组患儿较0.9%NS组患儿LOS缩短0.29d，但差异无统计学意义(P＝0.)；5%HS组患儿较0.9%NS组患儿LOS缩短0.82d，差异有统计学意义(P＝0.)。比较3组喘息缓解时间发现，5%HS组患儿较0.9%NS组患儿喘息缓解时间缩短0.97d，差异有统计学意义(P0.)；3%HS组患儿较0.9%NS组患儿喘息缓解时间缩短0.23d，差异无统计学意义(P＝0.42)。3%HS组患儿和5%HS组患儿在LOS和喘息缓解时间上的差异均无统计学意义；5%HS组和3%HS组患儿较0.9%NS组患儿的住院花费有所下降，但差异无统计学意义(表3)。
2.3 临床严重度疗效分析
比较3组患儿在治疗后各时间点CSS值发现，从第12小时开始，临床严重度出现差异。5%HS组CSS明显低于0.9%NS组，在第12小时至第48小时最为显著，差异均有统计学意义(P值分别为0.、0.、0.)。而3%HS组在各观察时间点的CSS虽低于0.9%NS组，但差异均无统计学意义。5%HS组在第12小时至第48小时CSS也明显低于3%HS组，差异均有统计学意义(P值分别为0.、0.、0.)(图1)。
图13组患儿各观察时间点的临床严重度评分
2.4 安全性指标
3%HS组患儿1例(1.59%)雾化过程中出现面色潮红；5%HS组患儿1例(1.54%)雾化过程中出现刺激性咳嗽，无气促、发绀，停止雾化后好转，后续雾化能耐受并最终完成研究；0.9%NS组患儿无不良反应发生。3组患儿不良反应无明显差异(χ2＝1.，P＝0.)。
3讨论本研究发现联合特布他林雾化吸入，HS能缩短LOS，更快缓解喘息并减轻临床严重度。针对毛细支气管炎的病理变化，高渗盐水可能通过以下机制起作用：(1)渗透性地吸收黏膜下层的水分，减轻水肿；(2)稀释气道腔内的黏液，降低炎性介质的浓度，减轻气道上皮的损伤[12]；(3)降低黏液的黏度及弹性，增加黏液流变性及纤毛清除能力，使得气道分泌物易排出[13]；(4)诱导中性粒细胞酪氨酸磷酸化，降低炎性中性粒细胞弹性酶的表达，抑制粒细胞的破坏和迁移[14]；(5)抑制多形核白细胞的活化，降低促炎因子和相关酶的释放，减少脂质过氧化物的产生，对肺损伤有一定的修复作用[15]。以往研究显示吸入3%、7%、12%的不同浓度HS，较吸入NS能更快地改善黏液纤毛清除率，并且具有量效相关性[13,14,15,16]。
既往对HS的疗效研究主要集中在3%HS对比NS，各研究采取的干预措施异质性较大，联合用药包括支气管舒张剂、肾上腺素等，观察指标和观察时间点亦有差别[17]。部分研究发现3%HS雾化吸入可以缩短LOS，降低CSS[18,19,20,21,22,23]。本研究中3%HS较NS缩短了LOS并改善了CSS，但均无统计学差异，这与近年来一些大样本的研究结果相似[24,25,26,27,28]。此外，HS对住院超过3d的患儿更能表现出缩短LOS的治疗优势[28]。这些研究的异质性导致3%HS疗效的不确定，美国儿科学会及我国共识仅建议[29,30]，在严密观察及护理之下，3%HS可以选择性地用于治疗中重度毛细支气管炎住院患儿。
理论上，在患儿的耐受范围内，越高浓度的HS越能改善黏液清除率[16]。然而，Teunissen等[31]未发现6%HS能缩短LOS或降低需氧率；而Jacobs等[32]的研究也未发现7%HS在CSS、住院率、急诊留观时间等指标上有优势。因此，需要在适当的范围内探索更适宜的浓度。Ater等[33]和Shadman等[34]的研究发现5%HS较NS降低住院率、缩短LOS，但研究样本量较小。另两项在门急诊进行的研究，观察到5%HS能改善临床严重度，但主要针对临床症状较轻、留院时间72h内的患儿[35,36]。本研究发现5%HS确实能缩短LOS，并降低12～48h的CSS，也更快地缓解了喘息症状。这与李清民[37]的研究结果相似，但该研究联合了异丙托溴铵和布地奈德，而吸入激素作为强有力的抗炎药物，可能影响了对HS疗效的判断。
雾化吸入HS可能通过刺激气道上皮裸露的末梢神经，而导致气道平滑肌收缩，引起刺激性咳嗽，甚至可能一过性地加重喘息。而喘息的婴幼儿本身可能是潜在的哮喘患者，这增加了HS诱发哮喘发作的风险。但既往研究均发现HS安全性良好，Ralston等[38]的回顾性研究发现单用3%HS与NS相比，呼吸窘迫评分、支气管舒张剂使用率等不会增加。Silver等[28]的临床对照研究发现仅用3%HS雾化吸入，不良事件并未比NS组增高。目前尚缺乏探讨单用5%HS安全性的研究。理论上，选择性β2受体激动剂可以通过舒张支气管而避免HS诱发的刺激性咳嗽，因此本研究联合了特布他林以降低可能的气道痉挛。5%HS组有1例患儿出现雾化后刺激性咳嗽，但是停药后很快恢复，且3组比较不良事件发生率无统计学差异。
本研究未发现住院花费的差异，这可能因为依据LOS计算样本量，导致研究结果在检验住院经济效益方面的效力不足。此外，与既往单中心、随机对照研究一样，本研究仅可为进行中的系统综述提供新的证据[39]，而探讨这一问题，甄需多中心、大样本、设计严谨、方案统一的临床研究。综上，雾化吸入HS能缩短中重度毛细支气管炎住院患儿的LOS，缩短喘息缓解时间，更快减轻临床严重度；在一定范围内增加浓度可增加疗效，且不会增加不良事件。
参考文献（略）
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