第一部分伴发湿疹样皮炎的综合征
DominiqueC.Pichard,MD,AlexandraF.Freeman,MD,andEdwardW.Cowen,MD,MHSc
在过去的十年中，分子生物学技术促进了几个新的原发性免疫缺陷病（PIDs）的发现，揭示了其它已确定的PIDs的生物学基础。而且这些遗传进展促进了我们对PIDs相关的皮肤和系统表现的了解，也能更好的理解复杂的人类免疫反应。这些医学继续教育的文章提供了一些皮肤科医师常见的关于伴发湿疹样皮炎、感染、非感染性皮肤表现的PIDs的最新的进展。第一部分主要伴发湿疹样皮炎的原发性免疫缺陷病。第二部分主要易继发真菌感染的原发性免疫缺陷和无感染表现的PIDs。湿疹样皮炎是常见的原发性免疫缺陷病，其临床表现易于被皮肤科医师识别。异位性皮炎在人群中比较常见，识别免疫缺陷的特征有助于早期诊断。在患有严重皮炎且没有已知的潜在的原发性免疫缺陷的75个患者中，Aghamohammadi等1发现5例为高IgE综合征(HIES)，1例是WiskotteAldrich综合征(WAS)。其平均诊断时间是5年。提示严重的异位性皮炎的患者有免疫缺陷。在下面的论文中，我们会提供一些皮炎相关的原发性免疫缺陷病的进展。
高IgE综合征
第一例HIES被称为Job综合征。这种多系统累及的PID最初在年被描述为具有反复发作的“冷脓肿”、湿疹样皮炎和肺病2,3。常染色体显性遗传的HIES（AD-HIES）和常染色体隐性遗传的胞质分裂蛋白基因8（DOCK8）缺陷病具有几个相同的临床特征，同时也有几个关键的区别点，使其临床表现和预后不同。另外，还有2种罕见的常染色体隐性遗传的病和HIES相关。第一种是磷酸葡萄糖异构酶-3(PGM3)的变异导致的。第二种是由酪氨酸激酶2(Tyk2)的变异导致的，在1例IgE水平增高的患者中发现，该患者患有湿疹，对病毒、真菌、细菌，包括分支杆菌易感4,5。随后报道的Tyk2变异患者也对分枝杆菌易感，但不是HIES，所以Tyk2的变异与HIES的关系并不明确6,7。虽然血清IgE水平升高和湿疹样皮肤病是前面所说的HIES免疫缺陷的已知表现，但WAS和Netherton综合征也有类似的皮肤表现和实验室结果。图1展示了并发湿疹样皮炎的PIDs及每一个综合征的特异表现。在这篇文章中我们也详细的回顾了AD-HIES、DOCK8缺陷病，讨论了最近描述的PGM3缺陷病。
常染色体显性遗传的高IgE综合征
关键点
早发的湿疹皮炎
冷脓肿和肺部感染
骨骼和结缔组织异常的多系统疾病
年，AD-HIES被发现是信号转录及转录激活因子3（STAT3）基因突变导致，它是一个关键的转录因子，调节多种生物学过程，包括调节细胞生长和炎症过程8,9。
大部分AD-HIES患者在新生儿时期出现丘脓疱疹（图2，A），通常发生在出生后1周内，好发于面部和头皮，也可以泛发。在1年内皮疹常常演变为湿疹样皮疹。AD-HIES患者患慢性皮炎（图2，B），常和金黄色葡萄球菌定植和感染相关。系统及外用抗生素控制金葡菌可以减轻患者的湿疹皮损，但是皮损仍容易复发。金黄色葡萄球菌的耐药或不良的抗菌粘附常引起皮炎的加重。在特应性皮炎患者中使用的稀释次氯酸钠水疗可能有效，但需要进一步的临床研究证实11。推荐的治疗方法把半杯漂白剂倒入盛满水的浴桶中，患者每次泡浴15分钟，一周3次。如果不愿意或不能用漂白剂浴，洗必泰或次氯酸钠洗涤也是有帮助的12。和DOCK8及IgE水平升高的异位性皮炎患者相比，虽然食物过敏在AD-HIES患者中比普通人要多，但食物过敏很少被提及13,14。
金黄色葡萄球菌也是AD-HIES患者中反复发作皮肤冷脓肿和窦肺感染的主要病原体。肺部感染引起的脓肿及肺大疱形成（图3，A)，使得病人易于感染假单胞菌、曲霉菌、非结核分枝杆菌等，增加死亡率。所以建议预防性使用抗葡萄球菌的抗生素减少肺炎及葡萄球菌脓肿发生的风险3。慢性皮肤粘膜念珠菌病（CMC）发生于83%的患者中，大多患者需要长期的抗真菌治疗3，10。
STAT3是TH17细胞分化所必需的。AD-HIES患者缺乏TH17细胞，因此导致IL-17/IL-22的信号通路受损和患CMC的风险15。STAT3在促炎症反应的细胞因子及记忆性CD8+细胞的产生也起重要作用，它们有可能会增加水痘-带状疱疹病毒（VZV）和EB病毒（EBV）复活的风险16。记忆性B细胞的分化受损，从而导致特异性抗体的产生；因此患者除了预防性抗生素治疗还需要长期的免疫球蛋白的置换治疗17。
顾名思义，所有的AD-HIES患者都有血清IgE水平的升高，97%的患者超过IU/mL，93%的患者嗜酸性粒细胞增多3；但是IgE水平会随着时间降低，甚至在成年时恢复正常。颅面、肌肉骨骼及血管异常也比较常见，有助于AD-HIES与其他并发湿疹样皮炎及皮肤感染的PIDs鉴别。一个特征性的面部外观包括儿童时期的面部不对称、鼻头增大、突出的下颌和毛孔粗大（图2，C）。颅缝早闭、ChiariI畸形、乳牙滞留（图3，C），以及口咽中线的异常也比较常见，特别是高弓腭（图2，D）和舌中线矢状裂。肌肉骨骼异常，包括四分之三的患者有脊柱侧凸（图3，B），轻微骨折见于一半以上的患者，同时关节过度伸展也较常见（图2，F）7,18。AD-HIES患者骨密度（BMD）降低，破骨细胞活性增加。研究STAT3基因敲除小鼠的实验证实了STAT3在骨平衡中的重要作用19；然而最近的研究通过双能X线吸收比色法扫描及测量血清破骨细胞活性的血清标志物没有确认AD-HIES患者中骨密度和骨折风险的关系19-21。STAT3也参与基质金属蛋白酶（MMPs）的调节，AD-HIES患者中血清MMP8和MMP9水平升高，而MMP3下降。这些改变可能减弱了组织重塑22。
最新发现的AD-HIES患者的系统症状有血管异常，包括腔隙性脑梗死，冠状动脉瘤（37%），冠状动脉扩张及扭曲（70%）。而冠状动脉异常会导致心肌梗死的风险23-25。AD-HIES患者会增加恶性肿瘤的风险，常见的是非霍奇金淋巴瘤26。AD-HIES患者的平均寿命是50到60岁，常死于感染因素7。
DOCK8缺陷病
关键点
常染色体隐性遗传
IgE水平的升高和多种过敏反应
湿疹样改变
严重的人乳头瘤病毒、传染性软疣病毒及疱疹病毒感染
年DOCK8基因突变在大部分AR-HIES患者中发现，所以这个综合征目前被称为DOCK8缺陷病27,28。和AD-HIES一样，DOCK8缺陷病也表现为血清IgE水平的升高、嗜酸性粒细胞增多、湿疹样皮炎及反复的窦肺感染和葡萄球菌皮肤感染；和AD-HIES不同的是DOCK8还表现为单纯疱疹病毒（HSV，图4，A）、人乳头瘤病毒（HPV）、传染性软疣病毒（MCV）和水痘-带状疱疹病毒引起的严重的皮肤病毒感染。泛发的HPV及MCV感染（图4，B-D）导致毁容和对标准治疗的抵抗。干扰素ɑ（IFNɑ）被用于治疗皮肤粘膜病毒感染，改善了HPV感染及1例HSV病毒感染的患者29-30。HPV感染的位置容易出现鳞状细胞癌（图4，E），皮肤T细胞淋巴瘤也有报道28,31。恶性肿瘤是导致患者在二、三十岁死亡的常见原因7,32。
DOCK8缺陷病因为自然杀伤（NK）细胞的产生和活性受损，有可能导致对皮肤病毒感染的严重易感性33。CD4+和CD8+T细胞经常会减少，且随着年龄的增长减少的更明显。此外浆细胞样树突状细胞也有明显的减少，这种细胞通过Toll样受体（TLR）-9信号通路对针对皮肤病毒感染的IFNa的产生起重要作用29,30。虽然血清IgG水平可能在正常范围，与反复发作的肺部感染的风险增加相一致的是，记忆性B细胞数量减少，特异性抗体的产生常常减少17,34,35。相对AD-HIES,皮肤粘膜念珠菌病在DOCK8缺陷病患者中少见，Th17细胞分化和IL-17的产生受损，但比AD-HIES中的程度要轻36。机制不明，但可能与总的T细胞缺乏有关。
DOCK8缺陷病患者可出现各种严重的皮炎（图4，F和G）。出生后前几个月患者可出现典型的特应性皮炎表现和分布31。相比之下，AD-HIES患者新生儿时期常见脓疱性丘疹，最后演变为湿疹样皮炎10。另外，DOCK8缺陷病患者常有多种食物过敏和哮喘。由于反复的皮肤病毒及细菌感染，限制了系统及外用糖皮质激素的应用，从而导致特应性皮炎的治疗难度增加。皮肤葡萄球菌的多重感染比较常见，根据特应性皮炎人群的研究及并发湿疹样皮炎的PIDs的治疗经验，我们推荐使用稀释的次氯酸钠泡浴及系统应用抗生素等杀菌措施11,37。
鉴于DOCK8缺陷病患者中恶性肿瘤（鳞状细胞癌和淋巴瘤）的风险和预期寿命的降低，可选择异体干细胞移植（HSCT）38,39。皮肤病毒感染及皮炎在移植后6个月得到了明显的改善31,40。
磷酸葡萄糖异构酶3缺陷病
关键点
常染色体隐性异常
皮炎、多发的过敏反应和哮喘患者的血清IgE水平升高
神经功能异常
年磷酸葡萄糖异构酶3（PGM3）缺陷病被认为是一种新发现的表现为特应性皮炎、反复感染、IgE水平升高的常染色体隐性遗传的PID41,42。PGM3是一种蛋白，它在尿苷二磷酸—GlcNAc的合成中可以催化N-乙酰氨基葡萄糖-6-磷酸（GlcNAc-6-P）向N-乙酰氨基葡萄糖-1-磷酸（GlcNAc-1-P）的转化，是糖基化通路的关键物质，从而对多种不同的蛋白产生影响。在所有的17位患者中特应性皮炎是常见表现41,42。跟DOCK8缺陷病类似，PGM3基因突变患者也有其他的异位性表现如哮喘和过敏反应。和DOCK8缺陷病一样，这些患者也易感染HSV、MCV等皮肤病毒。同样和AD-HIES类似，PGM3缺陷的病人易发生窦肺感染，如支气管炎、肺大疱形成和皮肤、软组织细菌感染。尽管皮肤粘膜念珠菌病不是持续性的特征，但在部分患者中会出现。特有的白细胞碎裂性血管炎在PGM3缺陷病患者中比较常见。AD-HIES、DOCK8缺陷病和PGM3缺陷病的鉴别见表I。和AD-HIES及DOCK8缺陷病相比，PGM3缺陷病的一个特征表现是神经功能异常，包括发育延迟和低智商（88%）、共济失调（88%）、构音障碍（63%）、肌阵挛（63%）、神经性听力障碍（50%）、脑电图异常（38%）41。髓鞘异常可以在脑部的核磁共振成像中发现，血液学显示全血细胞减少特别是淋巴细胞及嗜中性粒细胞。
X-连锁多内分泌腺病、肠病伴免疫失调综合征
关键点
X连锁隐性遗传
早发的皮炎
外周耐受缺失导致的多器官自身免疫病
X-连锁多内分泌腺病、肠病伴免疫失调综合征（IPEX）一种叉头框蛋白3（FOXP3）功能变异引起的X连锁隐性遗传病。它导致调节性T细胞（Treg）数量减少或缺乏和多器官的自身免疫病。IPEX综合征患者中发现了不少的表型突变，但没找到明确的相关的基因显型43。男性在幼年时患自身免疫性肠病可能危及生命。患者也可能在早期出现胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）和甲状腺功能不全44。IPEX综合征患者中发现多种器官特异性抗体，这解释了自身免疫表现如IDDM、甲状腺炎、血细胞减少、肝炎和肾炎45。最常见的皮肤表现是湿疹样皮炎46，其他少见的有银屑病样皮炎、红皮病、荨麻疹、结节性类天疱疮、唇炎、甲营养不良和普秃44，47，48。同样血清IgE水平升高和嗜酸性粒细胞增多比较常见，也易出现食物过敏。皮肤屏障及消化道上皮的破坏和针对自身免疫疾病的免疫抑制剂的应用都会增加感染的可能。严重时会导致患者在儿童时期死亡。HSCT是目前唯一有效的治疗方法，而基因疗法正在研究中49,50。
哺乳动物不育20样激酶1缺陷病
关键点
常染色体隐性遗传
皮肤细菌、病毒、念珠菌感染
心脏结构异常
哺乳动物不育20样激酶1（MST1）缺陷病，以前被认为是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶4（STK4）缺陷病，目前被认为是一种伴发细菌和病毒感染（如HSV、HPV、MCV和EBV）及皮肤粘膜念珠菌病的常染色体隐性遗传的PID。MST1编码广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶，特别是在造血细胞中增多51。首次报道了一个有4位MST1缺陷病患者的家系51-53。系统临床表现有心脏结构异常（如房间隔缺损和卵圆孔未闭）和心脏瓣膜疾病52,53。湿疹样皮炎虽然有报道但描述不多53。另外，患者中发现多种自身抗体如抗核抗体、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体，而自身免疫性溶血性贫血也有报道51-53。最近发现Mst1和Mst2在Foxp3的表达和Treg的产生中起着重要的调控作用，是患者出现自身免疫病的生物学理论基础54,55。患者在骨髓造血功能正常的情况下可能会出现嗜中性粒细胞减少、T和B淋巴细胞减少。首要的治疗措施是控制感染。3位MST1缺陷病患者通过HSCT治疗，但是2位在6月内死于移植物抗宿主病和感染并发症53。
总之，遗传基因的进展让我们发现了一些新的原发性免疫缺陷病，且能更好的认识疾病的皮肤临床表现。在第一部分，我们回顾了伴发湿疹样皮炎的PIDs的临床表现、遗传基础和免疫异常，包括最近发现的几个综合征。在第二部分我们将会提供其他不伴湿疹样皮炎的PIDs的最新进展。
REFERENCES
参考文献详情见“皮科时讯论坛”APP。
JAmAcadDermatol;73:-64.?bytheAmericanAcademyofDermatology,Inc.
（主题负责人：刘全忠；审校：李光；翻译：向海炼，第四军医大学）
第二部分与皮肤黏膜念珠菌病和非感染性皮肤表现相关的综合征
DominiqueC.Pichard,MD,AlexandraF.Freeman,MD,andEdwardW.Cowen,MD,MHSc
摘要
近期发现，几种原发性免疫缺陷病（primaryimmunodeficiencies,PIDs）使真菌感染风险升高，并可出现非感染性皮肤表现。此外，免疫学的进展为我们了解PIDs并发真菌感染的病理生理学基础提供了新视角。在第一部分中我们对PIDs的湿疹样皮炎表现进行了回顾。在本篇继续医学教育文章的第二部分，我们将阐述并发真菌感染的PIDs、PIDs中真菌感染的生物学基础和非感染性皮肤表现等进展。
本次继续医学教育的第一部分阐述了并发湿疹样皮炎的PIDs。在第二部分，我们将介绍PIDs的其他进展，包括并发皮肤粘膜念珠菌病的PIDs和出现非感染性皮肤表现的PIDs。
新的皮肤粘膜念珠菌病综合征
关键点
与慢性皮肤粘膜念珠菌病相关的几种新型单基因遗传病
STAT1的功能获得性突变可引起合并多种系统性表现的慢性皮肤黏膜念珠菌病
CARD9突变使人对慢性皮肤黏膜念珠菌病、侵袭性真菌感染和深部皮肤真菌病更易感。
先天性免疫反应是宿主抵御真菌感染的第一道防线（图1）。模式识别受体（patternrecognitionreceptors,PRRs）如Toll样受体（Toll-likereceptors,TLRs）和C型凝集素受体，可识别病原体成份，被称为病原相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMPs）,是一种进化上保守的分子结构。TLR1和TLR4识别真菌细胞壁上的O-甘露聚糖，并通过衔接蛋白MyD88激活核因子kB（nuclearfactor-kappaB,NF-kB）。Dectin-1是一种C型凝集素受体，可识别β-葡聚糖并通过衔接蛋白caspase募集结构域家族成员9（caspaserecruitmentdomain-containingprotein9，CARD9）诱导NF-kB活化，进一步启动可与TH17细胞受体结合的促炎症细胞因子的基因转录。年发现了TH17细胞，随后发现特异性TH17细胞信号转导缺陷与皮肤黏膜念珠菌病相关，这些发现说明此通路在宿主对真菌防御中非常重要1,2。这也为其他的合并慢性皮肤黏膜念珠菌病（chronicmucocutaneouscandidiasis,CMC）的PIDs的发病机制研究提供了新视角3（表I）。
STAT1的功能获得性突变
信号转导子和转录激活子1（signaltransducerandactivatoroftranscription1,STAT1）的功能获得性（gainoffunction,GOF）突变与常染色体显性遗传性CMC有关，这可能由于STAT1依赖性的干扰素（interferons，IFNs）增加，抑制了TH17细胞发育3,5。STAT1的GOF突变可导致IL-17A、IL-22的减少和对I型干扰素的反应增强4,6。除CMC外，患者有患其他真菌感染（如播散性球孢子菌病和组织胞浆菌病）、细菌性鼻窦肺感染、分枝杆菌感染和疱疹病毒感染的风险7-9。此综合征的临床严重度有很大差异（图2），部分患者仅表现为CMC，但有些患者可出现内分泌、牙齿、胃肠道和自身免疫异常等多种表现，自身免疫异常包括早发性糖尿病、肠道疾病、甲状腺功能减退、溶血性贫血和自身免疫性肝炎4,10。也有报道发生脑动脉瘤和恶性肿瘤（口腔和食道）4,11。
Dectin-1突变
年，Ferwerda等发现了一个常染色体隐性遗传性CMC的家族发病与Dectin-1突变有关。Dectin-1又称C型凝集素结构域家族7的A成员（C-typelectindomainfamily7,memberA,CLEC7A）,是一种表达在巨噬细胞，识别真菌细胞壁β葡聚糖的PRR。这种蛋白和CARD9一样可通过诱导STAT3通路、释放TH17分化细胞因子发挥抗真菌免疫13,14。Dectin-1突变患者最常发生外阴阴道念珠菌病，其次为口腔和食管念珠菌病，但似乎不容易出现侵袭性念珠菌感染。Dectin-1基因变异较为普遍，但这种基因多态性的功能意义尚不清楚。
CARD9缺陷
CARD9突变亦可引起新型单基因常染色体隐性遗传性CMC。然而与Dectin1缺陷不同的是，CARD9缺陷还与侵袭性真菌感染和深部皮肤癣菌病相关15,16。CARD9缺陷患者的中性粒细胞功能障碍可能是增加侵袭性真菌感染尤其是念珠菌性脑膜炎风险的原因，17,18。Drewniak等17发现针对白念珠菌的IL-6、IL-1β的产生取决于CARD9。如单核细胞或树突状细胞不能产生这些细胞因子，则初始T细胞不能分化成TH17细胞。并发浅部皮肤真菌病的推荐治疗方案为系统应用特比萘芬或泊沙康唑19。对于侵袭性感染，在规范抗真菌治疗的基础上联合应用粒细胞巨噬细胞集落刺激因子可能会改善疗效20，21。
IL-17RA,IL-17和ACT1相关的CMC
近期确定的3种与CMC相关的先天免疫障碍更进一步说明了TH17细胞因子在CMC中的重要性：IL-17RA、ACT1基因常染色体隐性突变和IL-17F基因常染色体显性突变。年，Puel等22报道了一例父母为近亲结婚的男孩在婴儿期患CMC和金黄色葡萄球菌浅表皮肤感染。基因测序发现编码受体IL-17RA的IL17RA基因存在纯合突变。他们还报道了另一个家族中5例患CMC的家族成员，病因为编码IL-17F（已知6种IL-17细胞因子之一）的IL17F基因发生了一处杂合错义突变。年，发现了ACT1基因的一个新突变，此突变可使对IL-17的反应丧失进而引发CMC23。有学者报道了2兄弟患念珠菌引起的鹅口疮和甲真菌病以及皮肤浅部金黄色葡萄球菌感染。基因测序发现ACT1存在双等位基因错义突变，ACT1又称NF-kB激活剂1或肿瘤坏死因子受体相关因子作用蛋白2（tumornecrosisfactorreceptor-associatedfactorinteractingprotein2,TRAF3IP2）,可编码一种衔接分子作用于IL-17受体，进而激活包括NF-kB在内的下游通路。
自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良
关键点
常染色体隐性遗传
三联征：甲状旁腺功能减退，Addison病和CMC
中枢耐受缺失引发自身免疫性疾病
自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良（autoimmunepolyendocrinopathy,candidiasis,andectodermaldysplasia，APECED）以CMC、甲状旁腺功能减退和Addison病三联征为特征性表现14。患者存在2种及以上的上述临床表现即可诊断，但其他累及皮肤和器官的自身免疫表现也较为常见。此综合征又称为自身免疫性多内分泌腺病综合征1型（autoimmunepolyendocrinesyndrometype1,APS-1）,是一种罕见的因自身免疫调节因子（autoimmuneregulator,AIRE）发生双等位基因突变而引起的常染色体隐性遗传病。AIRE表达于胸腺髓质上皮细胞（medullarythymicepithelialcells,mTECs）,对于自体反应性T细胞的清除尤为重要。AIRE突变导致AIRE蛋白在mTECs中不能被识别，所以自体反应性T细胞得以存活25,26。APECED与青春期早期的甲状旁腺和肾上腺的自身免疫功能障碍、甲状腺功能减退、自身免疫性肝炎和恶性贫血密切有关27。APECED的皮肤自身免疫表现包括白癜风、斑秃/普秃（图3，A）。CMC常于6岁内起病，是APECED的主要感染性临床表现（图3，B）。年，在APECED患者体内发现了针对TH17细胞因子（IL-17A、IL-17F和IL-22）的自身抗体，提示这可能是此类患者发生CMC的致病环节26,28,29。有的胸腺瘤患者对CMC的敏感性与APECED相似，是由IL-17和IL-22的自身抗体引起26。
PID患者的肉芽肿性皮肤病
非感染性肉芽肿性皮肤炎症是诊断PID的重要皮肤指征。磷脂酶Cγ2（phospholipaseC,gamma2,PLCγ2）相关的抗体缺陷和免疫调节紊乱（PLCγ2-associatedantibodydeficiencyandimmunedysregulation,PLAID）以及由重组激活基因（re白癜风医学基金会成都最好的白癜风医院
本文编辑：佚名
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