摘要：囊状肺病（CLD）是一组肺部疾病，特征是含气透亮或低密度区的多个薄壁(直径常2毫米)囊状影。随着计算机断层扫描的广泛应用，CLDs认知力增强。本文解释了囊肿形成的机理和CLDs的诊断方法。讨论了囊状肺疾病的一些诊断方法，如高分辨率计算机断层扫描、病理学检查和基因/血清学标记物检测，及治疗方法，包括正在被评估的新的治疗药物。本综述涵盖的囊状肺病：淋巴管肌瘤病、肺朗汉斯组织细胞增生症、Birt-Hogg-Dube综合症、淋巴细胞间质性肺炎/滤泡性细支气管炎和淀粉样变性。
关键词：囊状肺病；淋巴管肌瘤病；肺朗汉斯细胞；组织细胞增生症；Birt-Hogg-Dube综合症
正文
肺囊状影是含气透亮或低密度区的薄壁(直径常2毫米)囊状影，与正常肺组织的边界清楚。由于高分辨计算机断层扫描(HRCT)和国家健康医疗普查，在韩国近来囊状肺病（CLD）的临床认知力增强。囊状影在55岁的无症状患者中是罕见的，但患病率随着年龄的增加而上升。CLD是一组不同病因的肺部疾病，但共同有囊状的解剖异常。由于病因的异质性，CLD可依据原发病的病生机制分类为：先天性，遗传性，感染性，炎症性，淋巴组织增生，肿瘤性，吸烟相关性的。CLD也必须与肺气肿，空洞，大疱，大泡，肺气囊和蜂窝肺鉴别，这些均有透亮的特征，与肺囊肿相似。可以根据壁厚，透亮度的大小，解剖位置，以及囊肿聚集性与肺囊肿区分。表1小结了胸片和/或HRCT显示的囊状影与类似囊性影的不同。
本综述讨论了囊状影形成的机制和CLDs的诊断。介绍了一些诊断CLD的方法。综述包括的疾病：淋巴管肌瘤病(LAM)、肺朗汉斯组织细胞增生症（PLCH）、Birt-Hogg-Dube（BHD）综合症、淋巴细胞间质性肺炎（LIP）/滤泡性细支气管炎（FB）、及淀粉样变性。
囊肿形成
肺部囊状影形成的发病机制尚不清楚。根据不同病理生理提出了几种机制，并且各种疾病与其自身的发病机制相关。活瓣性阻塞和气道末端过度膨胀是众所周知地导致CLD的途径，并与FB、转移瘤、肺气囊、淋巴管肌瘤病、PLCH相关。然而，LAM或PLCH的囊状影在呼气相CT扫描时变小，表明这些囊状病灶某种程度上的气道是通的。局部缺血是引起肺囊状影的另一个原因。终端细支气管的小毛细血管阻塞，导致气道坏死和局部缺血性扩张。分子生物学机制提示基质金属蛋白酶(MMP)、基质降解酶和平球足蛋白（D2-40）诱导肺组织重构。LAM、PLCH和轻链沉积病（LCDD）是通过这个机制发生的典型疾病。
最后，基因突变被认为在囊状影形成中起作用，特别在BHD综合症。从病理学上看，单纯的BHD综合征(无气胸)主要毗邻小叶间隔膜的囊状，无明显炎症，表明病变在肺泡隔膜连接处。BHD综合症也与卵巢滤泡激素（FLCN）基因突变有关。在这些患者的肺组织FLCN免疫组化研究显示，在肺泡上皮细胞共存的肺表面活性蛋白C(SP-C)低表达。在BHD综合征的鼠模型中，FLCN的缺失导致肺泡上皮细胞的凋亡增加和肺泡扩张，表明了FLCN在囊状形成中的作用。
诊断方法
最初发现是患者肺部囊性变化，是继其放射性特征的发现。HRCT显示了囊状病变的几个表现，如分布(弥漫/随机,或限于特定的部位)、大小和形状(圆形，不规则形或透镜度)。囊状形在LAM，LIP，FB和淀粉样变性呈弥漫或随机分布，在PLCH常分布于中上肺野，在BHD综合征分布于肺底部、周边或胸膜下。囊形壁的厚度是另一个诊断的征像。囊壁突出或其内实质结构提示是FB，LIP，或BHD综合症。除了囊形影本身外，其他的影像有胸腔积液、结节和磨玻璃影（GGO）。
肺实质的囊状病灶，常通过支气管镜活检、经支气管肺活检、视频辅助外科胸腔镜活检或开胸肺活检获取组织进行组织学检查诊断。在常规HE染色显微镜观察，真性囊状灶有上皮细胞内层，而假性囊状灶没有真的细胞覆盖（19）。如前所述，囊状病变的分布呈现出一种趋势。BHD综合症的囊状灶分布于实质内或基底部，而肺气肿则在肺尖或呈小叶中心性分布。显微镜检查，LAM、PLCH和肿瘤均有异常的细胞增殖，需要特殊的染色和/或免疫组织化学评估。慢性过敏性肺炎和结缔组织疾病的间质性肺疾病呈现慢性炎性浸润和纤维化。检测LAM患者的人类黑素瘤黑45（HMB-45）和PLCH患者的CD1A表达有助于诊断。经刚果红染色组织呈苹果绿双折射对于鉴别肺淀粉样变和LCDD很重要。除了影像学和病理检查外，生物标记物如血管内皮生长因子D(VEGF-D)和MMPs的阳性、基因变异以及并存病，均可用于诊断。
囊性肺疾病的原因
（LAM）淋巴管肌瘤病
LAM为多系统、渐进的进展的疾病，主要累及肺，好发于育龄期（中位年龄35岁）妇女。LAM可偶发(S-LAM)也可为结节性硬化症患者的遗传（TSC-LAM）。TSC是一种常染色体显性遗传的神经皮肤疾病，主要累及脑、皮肤、肾脏、心脏和眼的多发良性的错构病变。30%-40%的女性和10%-15%的男性TSC的患者有LAM。然而，TSC男性患者的LAM囊状病灶常是无症状的。S-LAM几乎总是发生在女性。
S-LAM和遗传性LAM均与肿瘤抑制基因突变相关，包括TSC1(编码错构瘤蛋白)和TSC2(编码马铃薯球蛋白)。TSC1或2的突变导致了哺乳动物雷帕霉素(mTOR)信号通路的靶标异常激活，该信号通路调节细胞生长、增殖、迁移和细胞存活。临床表现从无症状到呼吸困难、咳嗽、咯血、反复气胸、乳糜性胸腔积液。
在HRCT上，典型的LAM囊状为圆且小(常为2-5mm，但大至30mm)，无明显部位分布。TSC-LAM患者的小叶中心结节见于上叶，微结节肺细胞增生。典型的HRCT特征是10个薄壁圆形囊状影，肺容积不变或增加(图1)，而CT平均显示的囊状影较少(2和≤10)。淋巴管受阻导致隔膜增厚或乳糜渗出(图1B)。病理上看，类似LAM细胞增生，异常的平滑肌增生导致肺囊性病灶；肾或肝轴相淋巴管囊变（图1c-1e)以及平滑肌脂肪瘤。虽然LAM细胞的起源未知，推测来源于骨盆尤其是子宫，因为骨盆的轴淋巴管异常最常见，而远离骨盆较少。此外，与子宫细胞相似的肺LAM细胞雌激素/孕激素受体表达阳性。LAM细胞在移植肺中可转移及复发。与癌细胞相似，LAM细胞依赖糖酵解产生能量；因此，定义LAM为“血管上皮样细胞瘤”(PECo-mas)类型。
图1淋巴管肌瘤病(A)HRCT显示双肺弥漫的薄壁、圆形的囊状影改变，肺容积不变或增加，此为LAM典型的HRCT特征。（B）淋巴管阻塞引起的乳糜性胸腔积液。（C）外科活检肉眼发现扩张的囊形病变。（D）低倍镜下由正常肺组织分离的囊腔（HE，×40）。（E）LAM细胞亚群呈现人黑素瘤-45，并胞浆内有颗粒（×）
图2：肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症。（A）HRCT显示多个不规则的囊形影，特别是在上叶和中叶显著，肋隔角几乎完全无囊形影。（B、C、D）病理结果。组织学特征，朗格汉斯细胞和其他的免疫细胞在支气管周围聚集（B：HE，×40；C：HE，×）。朗格汉斯细胞在免疫组织化学染色明显显示CD1a（D：×）
通过HRCT、肺活检和临床病史诊断LAM。根据欧洲协会指南，在评估几项资料后，给予确诊、拟诊或疑诊。
除了影像学和病理学外，VEGF-D表达增加(pg/mL)强烈提示LAM。如有以下一个以上的表现：TSC、血管肌脂肪瘤、乳糜胸、淋巴管受累或血清VEGF-D升高，可诊断LAM。CT发现典型的LAM囊状影而进行侵袭性检查如肺活检。
LAM的处理包括治疗病灶损伤和控制并存病。支气管扩张剂缓解气流阻塞。复发性气胸治疗常用胸膜固定术。4cm的肾血管平滑肌脂肪瘤的出血风险增加，采用栓塞治疗、肾单位保留手术，或mTOR抑制剂。西罗莫司mTOR拮抗剂，可改善患者的1秒用力肺活量(FEV1)70%。据报道，西罗莫司治疗的患者肺功能稳定、生活质量提高、机能提升，及乳糜积液减少。然而，西罗莫司的最佳剂量、疗程以及相关的副作用还有待确定，需要更多的研究。另一种mTOR拮抗剂依维莫司证实可使血管平滑肌脂肪瘤减小，并使一些肺功能稳定于相对的基线水平，但安全性与西罗莫司类似。其他的治疗靶点：自噬抑制剂(如氯喹)，MMP抑制剂(如强力霉素),羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(如辛伐他汀)，芳香酶抑制剂(如来曲唑),环氧酶抑制剂(如阿司匹林和塞来昔布)。和酪氨酸激酶抑制剂（如阿西替尼）。最后，肺移植是治疗晚期病人的有效选择。
肺部肺郎汉斯细胞组织细胞增生症(PLCH)
此病好发于年轻人(＜40岁)的罕见疾病，但也好发于吸烟者，无性别倾向。PLCH的临床表现，从无症状至呼吸短促、咳嗽、体重减轻、发热、气胸(15%)、皮疹和糖尿病性尿崩症。尽管确切的发病机理尚不清楚，但发现PLCH与吸烟之间的因果关系，因为吸烟可诱发肺部的朗格汉斯细胞聚集和激活。朗格汉斯细胞是一种上皮相关的树突状细胞和抗原呈递细胞。吸烟刺激释放一些细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF-α)、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和转化生长因子(TGF-β)，这些因子对于发生和激活朗格汉斯细胞至关重要。朗格汉斯细胞和其他免疫细胞聚集在小气道周围导致肺结节、气道重塑及囊状改变。PLCH是一种肿瘤样的克隆增生性的疾病，或吸烟引起的反应性的多克隆过程，仍有争议。然而在v-Raf小鼠肉瘤病毒致癌基因同源基因B(BRAF)、v-Raf小鼠肉瘤病毒致癌基因同源基因(ARAF)、丝裂原激活的蛋白激酶激酶1(MAP2K1)和其他致癌基因的突变后，朗格汉斯细胞发生克隆增殖，表明PLCH为肿瘤性疾病。
PLCH的肺功能检测(PFT)，发现肺功能从正常至限制性功能损害，至完全阻塞性功能损害；因此，建议PLCH患者每3-6个月进行PFT，特别是在诊断后的头2年。
PLCH最常见的CT表现是囊状影和结节，主要在上和中叶，肋隔角几乎完全无分布(图2A)。与LAM或BHD的圆形囊状影不同，PLCH囊状影常不规则。随着疾病的进展，结节逐渐形成空洞。结节性空洞变为厚壁的囊状影，最后变为融合性囊状影。如果年轻吸烟者的HRCT强烈提示PLCH，支气管肺泡灌流液中CD1a反应细胞＞5%可诊断为PLCH，不需要活检。需要确诊进行外科肺活检。显微镜下朗格汉斯细胞有嗜酸性细胞质，有沟槽或旋绕的细胞核。这些细胞免疫组织化学染色CD1a和s-呈阳性。朗格汉斯细胞和其他炎症细胞聚集在细支气管周围，形成结节，直径常为1-3mm，但大的为2cm(图2b-2d)。结节中心常见空洞，纤维病灶为缺乏细胞的星状瘢痕。
尽管戒烟可能是主要的干预手段，由于PLCH罕见，并无标准治疗。有些患者戒烟可导致PLCH完全缓解，有些患者可能自行康复。然而，其他患者病情进展如肺功能受损，需要药物治疗。虽然疗效尚未证实，皮质类固醇常是一线用药。其他化疗药物，长春花碱、咪唑硫嘌呤、环磷酰胺、依托泊苷、甲氨蝶呤和克拉屈滨，用于对皮质激素治疗无效的患者。随着靶标突变基因（如BRAF）的发现，维尼非尼用于BRAFV突变的患者。一项维罗非尼治疗效果的研究获得的数据，显示有效率为43%，大多数患者疾病缓解。晚期患者应考虑肺移植。并发症的处理是PLCH患者的另一个重要问题。囊状病灶破裂导致的气胸因反复气胸常进行胸膜固定术。对于肺动脉高压，血管扩张剂，如内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂，或前列腺素，可改善临床症状，没有明显加重氧合状态和肺水肿。
Brit-Hogg-Dube综合症
此病为罕见的常染色体显性遗传性疾病，累及多个部位，毛囊肿瘤、肾肿瘤和肺发生气胸（典型的）。如前所述，发病机理是FLCN基因突变，导致mTOR信号传递异常，尽管突变是否会导致mTOR的激活或失活尚不清楚。另一个潜在的途径是通过TGF-β或瘤的（正常细胞分化和肿瘤细胞表达[DENN]）蛋白的异常表达。FLCN位于17号染色体断臂，目前已鉴定了个FLCNDNA突变(图3A)。
图3.Brit-Hogg-Dube综合症.(A)卵巢滤泡激素(FLCN)基因分析显示出一种错义突变，这是在染色体17的4外显子上替代T。(B)HRCT显示，囊状影圆形或扁豆形，主要分布在基底、中肺野和胸膜。(C,D)在面颊部病理检查多个半圆形丘疹，HE染色为血管纤维瘤。
BHD综合征的HRCT显示囊状影是多个，薄壁，圆形或透光的，边缘清楚，大小不一，小的2mm，大至78mm。这些囊状影缺乏内部结构，常分布于基底、中肺野和胸膜下。肺容积常不变或增加，但没有其他明显的肺部病变（如间质性肺病表现）(图3B)。显微镜检查一般是非特异性的：充气的囊状影旁边是正常肺组织，没有明显炎症、异常的细胞浸润或增殖。囊状结构由表达表面活化蛋白或甲状腺转录因子1(TTF-1)的上皮细胞良好维持。囊内有时有囊内隔，为“肺泡内的肺泡”表现。
除了肺部表现外，还应仔细检查皮肤和肾损害。皮肤损害有3种，纤维滤泡瘤、毛盘瘤和软垂疣；后者常在面部、颈部或上背有多个、白色、半圆形的丘疹(图3和3D)。肾脏病变学表现可多种多样，从单个的囊肿到恶性肿瘤。BHD综合征患者的肾癌发病率比普通人群高7倍，往往是双侧和多发的。Gupta等，对于确诊/临床诊断/拟诊的，推荐采用CT检查、皮肤或肾活检及临床表现诊断。患者有典型的HRCT表现，特征性的皮肤病变和/或肾脏损害，家族病史，及/或相关基因突变，可诊断BHD综合症。
BHD综合征确切的临床过程仍未阐明，关于疾病进展的了解也有限。肺功能相对变化不大，但一氧化碳弥散能力有轻微的降低。迄今为止，尚无特异性治疗方法；mTOR对此病的作用也不清楚。高复发性气胸推荐使用胸膜固定术。为了早期发现肾肿瘤，患者应从30岁开始筛查，每3年复查一次。即使大多数是惰性肿瘤，如果发现肿瘤3cm，倾向进行局限性肾切除以减少转移的风险。
淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)/滤泡性细支气管炎(FB)
LIP是一种极为罕见的疾病，经反应性淋巴组织所致弥漫性肺实质疾病；FB以集中在气道、血管和小叶间隔的淋巴滤泡增生为特征，呈淋巴管分布，但缺乏广泛的肺泡间隔浸润。肺实质的淋巴管分布可能是特发性或继发性的。例如，干燥综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮或人类免疫缺陷病毒感染表现为淋巴液淤积在肺里（19）。LIP/FB好发于女性，年龄在40-70岁。呼吸道症状，常有咳嗽和进行性呼吸困难。
HMB-45,人体黑色素瘤-45;TSC,结节性硬化症;mTOR,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白向治疗;BRAF,V-Rat鼠肉瘤病毒癌基因B同系物;FLCN,卵巢滤泡激素。
HRCT显示，LID或FB的囊状影随机分布，内部有结构，直径小于30mm，比LAM小；常伴有磨玻璃影(GGOs)、小叶中心结节，或间隔增厚。LIP患者的PFT肺功能呈限制性改变，而FB患者呈阻塞性改变。LID或FB的自然病程仍不清楚，免疫抑制剂如糖皮质激素的疗效尚未得到证实。虽然皮质类固醇可有效地治疗磨玻璃样变，但囊状病变应用免疫抑制剂，如皮质类固醇，可能很难奏效。
淀粉样变性
淀粉样变性是极其罕见的一组异质性疾病，特征是特殊蛋白质(淀粉样蛋白)在细胞外空隙，以异常纤维方式沉积。蛋白质沉积也见于血液病，如多发性骨髓瘤和黏膜相关的淋巴组织淋巴瘤，及自体免疫性疾病，如Sj?gren综合征。肺淀粉样变性的囊状形很少见。CT表现为多个结节可能有空洞的结节(直径4-45mm空洞)或1cm钙化为典型。囊状影通常是多个，圆形，薄壁(＜2mm)，大小1-2cm。肺的纤维沉积的刚果红染色为典型的双折射的绿色。目前尚无有效治疗方法。
结论
随着CT广泛使用，对CLD的认识也增加。HRCT是早期诊断CLD的最有价值的方法。除CT发现囊状影特征外，病理检查、基因突变和伴随疾病有助于鉴别诊断。表2总结了各种CLD的诊断和药物治疗选择。然而，CLDs是罕见，目前尚缺乏有效的治疗。因此，需要加强对CLDs发病机制的认识，以指导个体化的治疗。
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