案例1：
67岁老年女性，晚期膀胱癌。顺铂化疗4次后发现肝部转移灶进展，之后患者使用PD-L1治疗。8周后患者开始随访，体感基本良好。但被具体问询时，患者提到在过去的一周大便频繁，一天4-5次，有时伴有水样便。
如何诊断免疫相关不良反应——肠炎？
①判断是感染或其它用药所致VS免疫用药相关反应
②如果考虑是免疫相关：腹泻、结肠炎和小肠炎
③相关检查：粪便病原体检测、腹部、盆腔影像学检查、内镜结肠镜
如何处理免疫相关不良反应——肠炎？
①开始时静脉注射皮质醇治疗，至少30天逐渐减量的持续性口服。如果72小时后症状不缓解，考虑使用英夫利昔单抗
②洛派丁胺和其它止泻药物也可能有缓解作用
③如果是静脉补液和电解质补充可能需要住院
④停止免疫治疗，直到症状降至1级及以下
后续随访：患者在使用皮质醇治疗后症状缓解消失，于是重启免疫治疗。随后患者继续定期进行实验室检查项目，各项指标都为正常。但重新开始治疗10周后，患者发现AST升至正常值6倍。
如何诊断免疫相关不良反应——肝炎？
①判断是疾病进展或其它用药所致VS感染VS免疫用药相关反应
②如果考虑是免疫相关：肝炎
③相关检查：检查AST/ALT、胆红素、肝炎滴度、放射检查
如何处理免疫相关不良反应——肝炎？
①开始时皮质醇治疗，如果72小时症状未见缓解，可考虑使用霉酚酸酯，要避免使用英夫利昔单抗，因为可能有肝毒性
②考虑停止检查点抑制药治疗，需仔细评估利害关系后再次开始治疗
案例2：
54岁中年女性，IV期非小细胞肺癌，6次含铂双药化疗后缓解良好，但6个月后CT显示肝部疾病进展。病理化验结果为：未发现EGFR/ALK/ROS1突变，PD-L1表达为5%。患者之后接受PD-1治疗，2周后，患者打电话给医生，“上臂和大腿上发现皮疹”。
讨论：
如何诊断免疫相关不良反应——皮疹？
①判断是过敏反应VS免疫用药相关反应
②如果考虑是免疫相关：免疫相关的荨麻疹、中毒性表皮坏死松解症、湿疹以及皮疹
③物理检查：免疫相关皮疹一般出现在四肢和躯干，表现为轻微红斑、网状以及斑丘疹类似，且经常会瘙痒。
如何处理免疫相关不良反应——皮疹？
①开始时可局部皮质醇类外用
②也可能用到支持性治疗：如冷敷、抗组胺药、止痒药
③低级别（1-2级）皮疹，只要症状缓解，可以继续使用免疫疗法
④如果患者2级皮疹症状持续，应停止免疫治疗
后续随访：在本案例中，患者局部使用皮质醇后皮疹缓解，但2周后开始出现疲乏和全身不适。
讨论：
如何诊断免疫相关不良反应——甲状腺功能减退（甲减）？
①判断是疾病进展VS内分泌不足VS心脏原因VS神经系紊乱
②如果考虑是免疫相关：甲减、下垂体炎、贫血、急性心肌炎以及脑炎
③相关检查：进行血液检查，主要看TSH、fT3、fT4、皮质醇和血细胞计数指标
如何处理免疫相关不良反应——甲减？
①一般需终身服用甲状腺素替代疗法。如果剂量得当，症状即可改善，需定期到内分泌科复查
②继续常规监测
③免疫治疗可继续使用
小编快评：
在已报道的检查点抑制药研究中，免疫相关不良反应可累及全身任何系统和器官，常见于皮肤、肺、肝、肾，眼、消化系统、内分泌系统、神经系统，以及最近报道的心脏毒性。
本文案例中讨论的四种不良反应中的三种：红疹、疲乏、肠炎都是最常见的不良反应，见下图。
患者使用伊匹单抗、Keytruda、Opdivo或伊匹单抗+Opdivo最常见副作用（来自Keynote/Checkmate多个大型临床试验数据）
不同的不良反应出现在用药后出现的时间也不尽相同，见下图。患者反映较多的皮疹、瘙痒最先出现，中位时间出现在第5周用药时，内分泌和肾脏副作用出现的较晚，别分中位出现时间在第10周和15周。
当然除了本文列举的几项副作用外，还有一些不常见但特别需要注意的不良反应包括：
①肺炎
少见
可控，也会危及生命
②免疫相关I型糖尿病
少见
可控，但会影响生活质量
③神经毒性
不常见
包括单神经病，格林巴利综合征，重症肌无力，边缘脑病
病人康复后仍需神经学医生后续治疗
④心脏毒性
报道中有心肌炎的患者通常表现为高血压，但是并没有其他心脏危险因素
少见，但非常严重
症状可以疲劳，但是并没有贫血和内分泌失调
心电图心脏超声检查
咨询心内科专家
副作用肺炎的处理
（案例分享详见病例3、4、5、6讨论）
特别提醒使用PD1抗癌的患者注意可能的副作用-肺炎，临床试验中出现了因肺炎致死的病例，尤其是有肺部病史的非小细胞肺癌患者，出门的时候最好戴口罩，防止感染。
我们总结了PD1抗体临床试验中肺炎发生的情况和日本的《PD1使用指南》中肺炎的发生和处理方法及一部分具体实例供参考，希望能帮到大家。
PD1临床试验中现肺炎副作用出现的比例
4月19号的《新英格兰医学杂志》发表的关于使用默克的PD1抗体Keytruda治疗非小细胞肺癌的临床副作用的结果：位患者有18位产生肺炎（3.6%），9位属于3-5级的肺炎，其中还有一位比较严重而去世。
已发表的案例1、4月20号的JCO发表了BMS的PD1抗体Opdivo针对非小细胞肺癌的长期临床试验结果：位晚期患者中有4位（3%）发生三级以上肺炎，包括一位5级肺炎，其中三位最后死亡。
2、在《新英格兰医学杂志》上发表的关于Keytruda和Opdivo针对黑色素瘤的临床试验中几乎没有致命性肺炎的发生。只有一例是在年4月20好发表的BMS的Opdivo和CTLA4单抗连用治疗黑色素瘤的患者中出现。
3、14年12月的《Nature》发表了罗氏的PDL1抗体A的临床试验结果：显示在位患者（53位非小细胞肺癌）中没有3-5级肺炎副作用的产生。
关于，为什么PDL1治疗没有肺炎而PD1抗体会有肺炎，我们写过一篇文章，提出一个可能的因素-PDL2， 间质性肺炎(Grade2)病名：恶性黑色素瘤 60岁左右的女性用量：2mg/kg 并发症：着色性干皮，失眠多梦，眼干 天数 -天肺转移观察 12mg/kg开始使用 mg/kg(第4次最后一次使用日)。胸部X线检查怀疑有间质性肺炎停止使用 80肺CT检查肿瘤评估观察到非典型阴影，疑似间质性肺炎住院治疗。抗生素的点滴给药。对比4天前咳嗽并有黄痰，夜间低烧SpO?92% 81胸部X线检查确认有改善倾向。最高体温38.1度SpO95%2 84SpO90%台前半 85轻度气喘，有微量血痰。37.9度。胸部X线检查表明左上叶影在一点点扩大。支气管镜检查（80日的结果），显著肺组织有机纤维化，停止抗生素。 88吸氧2L .8度。肺阴影胸部X线检查，确认肺阴影范围进一步过大的趋势，泼尼松龙为20mg/天用药开始SpO?97% 90降温至36度SpO95?97%2 92胸部X线检查确认肺阴影有改善倾向氧气减少1L 胸部X线检查确认肺阴影改善保持第二天出院 胸部X射线检查肺部阴影改善至只剩一点点。泼尼松龙减为10mg/天（然后逐渐减小）。 胸部X线检查肺部阴影基本消失泼尼松龙停止 胸部X线检查确认右肺阴影增强，痰也增加，开始使用干扰素β。第二天早上，37.8度的高温。 胸部CT检查，纤维支气管镜检查，住院治疗。泼尼松龙20毫克/天，抗生素开始。 退烧。痰是几乎没有，不承认劳作时呼吸困难。血氧饱和度98％ BAl观测确认淋巴细胞占优势，停止使用抗生素，复发药物性肺炎。 有改善倾向出院 胸部X线检查肺炎有改善倾向，确认肺炎像消失和无复发可能.逐渐减少泼尼松龙第天停止使用。恢复
病例4 肺炎（Grade4）病名：非小细泡肺癌（非扁平上皮癌） 60岁左右男性用量1mg/kg 天数 11mg/kg开始使用 17使用オ1mg/kg（第二次使用最后一天使用日，停止使用 18胸部X光检查它弥漫性浸润 22CT检查间质浸润和双边的肺泡浸润，确诊为肺炎（四级）。经验性抗生素治疗法开始。 23甲泼尼龙1g/日开始使用 26使用英利昔单抗1次，甲泼尼龙减至毫克/天。 29支气管活检出丝状真菌，判断为败血症。肺的临床状态被认为没有改善。抗生素（广谱）开始用药。 30因心肺停止至死亡
病例5 肺炎（Grade3）病名：结肠直肠癌 50岁左右男性用量：10mg/kg 天数 mg/kg开始使用 mg/kg使用（第7次最后一次使用日），停止使用 89胸部X线检查左侧肺浸润 91诊断为肺炎（Grade3） 92开始使用抗生素 99CT检查双边间质增厚和磨砂玻璃阴影，伴随斑状基地入侵阴影。甲泼尼龙mg至第天 强的松60毫克开始使用 急性呼吸窘迫综合征诊断（4级）。强的松使用后甲泼尼龙更改为mg/日,到第天（之后逐渐减少） 霉酚酸酯2g/日至第天 英利昔单抗使用 痰培养肠球菌Rafinosasu阳性。 血培养中革兰氏阳性肠球菌（万古霉素耐药）阳性，诊断患有败血症。 使用氢化可的松毫克 使用氢化可的松毫克因败血症死亡
病例6（海外试验） 肺炎（Grade4）病名：非小细泡肺癌（非扁平上皮癌） 40岁左右女性用量：1mg/kg 天数 1天1mg/kg开始使用 mg/kg（第2次最后使用日），停止使用 29X线和CT检查诊断肺炎（grade4）甲泼尼龙50毫克一天3次，两天静脉注射.使用强的松60毫克(根据症状减少使用) 36CT检查肺炎有改善 37开始使用厄洛替尼 57开始使用ビノレルビン（vinorelbine？） 64由于呼吸加重的气短，ビノレルビン停止使用 66由于呼吸加重，停止使用厄洛替尼 86CT检查诊断为肺炎（grade4）甲泼尼龙50mg一天3次，开始使用抗生素 89使用英利昔单抗 强的松逐渐减少 由于肺炎和非小细胞肺癌导致呼吸衰竭死亡
结论
对于非小细胞肺癌患者和其他癌症有肺转移的患者，在使用PD1抗体治疗的过程中请一定注意监控可能发生的肺炎副作用，肺炎发生的时间跨度可能是22-天；患者出门也一定注意尽可能戴口罩防止感染；一旦有可疑现象请参考处理方法和病例中的用药参考，和呼吸科专家一起商量对策。
另外，我们再次提醒，移植患者和自身免疫病患者慎重选择PD1抗癌
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