大环内酯类药物的抗菌外作用在慢性呼吸疾病的治疗中具有重要或潜在的价值。为了更好地开展抗菌外作用的相关机制和临床研究，促进其合理使用，专家组在查阅近年国内外发表重要文献的基础上，进行了认真的讨论，撰写了本共识，希望能在临床应用方面提出相应指导意见，以达到更好应用该类药物、改善慢性呼吸系统疾病治疗效果和预后的目的。
一、DPB
1．DPB是存在于两肺细支气管和呼吸性细支气管的一种气道慢性炎症性疾病，由于炎症病变呈弥漫性分布，并累及细支气管和呼吸性细支气管壁的全层，故称之为弥漫性泛细支气管炎。
2．DPB通常发病缓慢，较隐匿。常见的三大症状为咳嗽、咳痰及活动时气短。超过80%的DPB患者有慢性鼻窦炎或既往史。50岁之后常表现为咳嗽、咳大量脓痰，随后逐渐发生进行性劳力性呼吸困难。肺部查体可闻及粗湿啰音或哮鸣音。疾病发展至后期可出现肺动脉高压、肺心病、呼吸衰竭。
3．14元环大环内酯类抗生素(典型代表为红霉素)最早用于DPB治疗，并取得较好的疗效。其他14元环大环内酯类抗生素如克拉霉素、罗红霉素及15元环大环内酯类抗生素如阿奇霉素等亦证实对DPB有效；而16元环大环内酯类抗生素已证实对DPB无效。目前仍沿用年由日本福利和卫生部门推出的DPB治疗指南。
(1)早期治疗效果较好，因此，一旦DPB诊断成立，应尽快应用大环内酯类抗生素治疗。
(2)药物的选择及每日剂量：①方案一：口服红霉素每日mg/mg。当红霉素治疗无效或由于药物副作用、药物相互作用而需停用红霉素时，可选择：②方案二：口服克拉霉素每日mg/mg(国内克拉霉素剂型为mg)，或口服罗红霉素每日mg/mg。
(3)疗效评估及疗程：①应用大环内酯类抗生素治疗2～3个月即可见到明显的临床疗效，建议疗程至少为6个月，随后进行整体疗效评估，如果有效，应完成至少2年的持续治疗；②经治2年后若临床及影像学表现、肺功能等明显改善或病情稳定，日常活动无明显受限，则可结束治疗；③如果停止治疗后病情反复，则需重新开始治疗；④对伴有广泛支气管扩张或呼吸衰竭的晚期患者，如果红霉素治疗有效，则建议疗程应在2年以上。
二、慢性鼻-鼻窦炎(CRS)
CRS是指鼻腔与鼻窦黏膜的慢性炎症，临床症状有鼻塞、黏性或黏脓性鼻涕、头面部胀痛、嗅觉减退或丧失等，病程超过12周。国外报道成人的发病率约为5%～15%。CRS分为伴有鼻息肉和不伴有鼻息肉两型。目前慢性鼻-鼻窦炎的治疗方法有短程抗菌药物治疗、激素治疗、鼻腔冲洗及手术治疗等，但仍有超过30%的患者症状难以控制。欧洲变态反应和临床免疫学会CRS和鼻息肉诊疗指南(EPOS版)指出，长期服用大环内酯类药物如克拉霉素治疗慢性鼻窦炎，可取得等同于手术或应用激素的疗效，因此推荐该类药物用于不伴有鼻息肉CRS且IgE正常的患者(A级推荐)，治疗伴有鼻息肉CRS(C级推荐)，而未推荐其他抗生素。中国CRS诊断和治疗指南(年版)指出：14元环大环内酯类药物具有抗炎和免疫调节作用，主要用于不伴有鼻息肉CRS、常规药物治疗效果不佳、无嗜酸性粒细胞增多、IgE正常、变应原检测阴性的非变应性CRS患者。推荐小剂量大环内酯类药物(常规剂量的1/2)长期口服，疗程不短于12周。尽管已有多项研究证明，大环内酯类药物治疗时间与CRS患者症状改善呈正相关，长期临床应用过程中仍需谨慎其不良反应及与其他药物的相互作用。
三、支气管扩张
支气管扩张症是由多种原因引起的支气管壁结构破坏，并导致支气管不可逆性扩张的气道慢性炎症，易反复发生肺部化脓性感染。支气管扩张症是一种亚太地区常见的慢性呼吸道疾病，临床表现以反复或持续的咳嗽、咳痰、咯血为主要特点。支气管扩张症的诊断依赖于临床特点、既往病史与实验室、影像学检查，其中高分辨率CT是确诊支气管扩张症的重要方法。近年来人们发现，长期使用大环内酯类治疗支气管扩张症能抑制多种炎症因子表达，抑制气道黏液分泌。大环内酯类治疗支气管扩张症后能提高患者的生活质量，减少痰量，改善肺功能，降低气道高反应性。有研究显示，稳定期的先天性支气管扩张症患者，经8周小剂量红霉素(mg,2次/d)治疗后，FEV1与FVC等肺功能指标均得到明显改善，痰量明显减少。最近研究发现，12周的阿奇霉素(mg每周1次)治疗能显著减少患者痰量，保持肺功能稳定，提高患者生活质量，且疗效可以持续到停药后12周。儿童支气管扩张症者经过12周的罗红霉素(4mg/kg,2次/d)治疗后，引起患者FEV1下降≥20%的乙酰甲胆碱累积量明显上升，提示罗红霉素能降低气道反应性。多项研究证实，长期低剂量使用大环内酯类治疗可减少支气管扩张症患者的急性加重次数。然而，长期使用大环内酯类可能导致肝损害、细菌耐药等不良影响。一项Meta分析也支持上述观点。鉴于有关大环内酯类治疗支气管扩张症的用法、用量、疗程均不一致，且存在一定的不良反应，目前不推荐在临床上常规应用大环内酯类来治疗支气管扩张症。建议我国进行相关的基础和临床研究，特别是多中心大样本随机对照研究。
四、肺囊性纤维化
囊性纤维化是一种致死性常染色体隐性遗传病，白种人多见，我国囊性纤维化个例报道逐渐增多。囊性纤维化作为一种外分泌腺的病变，肺和消化道为其主要受累脏器。肺囊性纤维化的主要病理基础是黏稠分泌物堵塞支气管及继发性感染，主要表现为气道阻塞和反复支气管感染。肺囊性纤维化的治疗目标是缓解气道阻塞和控制感染。大环内酯类抗生素因其抗炎及免疫调节作用，用于囊性纤维化的治疗，但具体机制尚未明确。研究表明，大环内酯类抗生素能通过抑制上皮细胞氯离子通道的开放和黏液蛋白的表达，减少气道黏液分泌，改善气道阻塞；并通过抑制促炎转录因子NF-κB、激活蛋白-1活性减少IL-8等促炎因子表达，起到抗炎作用。大环内酯类抗生素在改善囊性纤维化患者肺功能、减少囊性纤维化急性发作等方面具有重要作用。目前美国囊性纤维化委员会推荐，年龄6岁并有铜绿假单胞菌感染的囊性纤维化患者使用大环内酯类抗生素治疗。在英国，对传统疗效不佳的囊性纤维化患者均推荐使用阿奇霉素。对临床确诊的囊性纤维化患者，可考虑使用低剂量大环内酯类抗生素，如克拉霉素mg/d，疗程2周～1年。但尚需多中心研究来证实大环内酯类抗生素长期治疗囊性纤维化的疗效与安全性。
五、重症哮喘
哮喘是一种慢性气道疾病，其典型特征是气道内嗜酸性粒细胞增多。大多数哮喘患者对激素治疗敏感。但尚有约10%的患者即使使用大剂量吸入激素联合长效支气管扩张剂等控制药物治疗仍不能获得良好的哮喘控制，这部分患者即为"重症哮喘"。近年的研究发现，部分重症哮喘患者气道内有明显的中性粒细胞增多。因此，根据哮喘气道内炎性细胞的不同，有学者将哮喘分为嗜酸性粒细胞和非嗜酸性粒细胞表型，而后者主要为中性粒细胞哮喘。哮喘中性粒细胞增多的临床意义和机制均不完全清楚。但一些小样本研究显示，中性粒细胞哮喘对激素治疗的反应性较嗜酸性粒细胞哮喘差。大环内酯类抗生素兼有抗菌和抗炎效应，尤其对中性粒细胞炎症具有一定的抑制作用，同时还有免疫调节作用。因此既往对大环内酯类药物治疗哮喘的机制和有效性均有不少的研究报道。新发表的欧洲呼吸病学会/美国胸科学会重症哮喘指南不推荐将阿奇霉素用于重症哮喘的治疗，依据是将增加对大环内酯类药物耐药的风险，而治疗的临床获益较小。然而，哮喘是一种有明显异质性的疾病，重症哮喘也同样如此。根据哮喘的表型进行个体化治疗是今后重症哮喘治疗的发展方向。故大环内酯类对中性粒细胞性哮喘仍可能具有重要的潜在治疗价值。中华医学会呼吸分会哮喘学组发表的"难治性哮喘诊断与处理专家共识"认为，小剂量大环内酯类药物可能对中性粒细胞性的难治哮喘有益。但今后需更多的设计良好、样本更大的多中心研究来验证。
六、COPD
COPD患者由肺固有免疫功能受损，呼吸道内常有细菌和/或病毒定植，定植病原体与呼吸道上皮相互作用，增加了上皮黏附病原体的能力，导致新的病原体入侵。当其数量超过阈值时诱发COPD急性加重，这是COPD急性加重形成的主要原因，约占50%以上。部分与大气污染等有害气体和颗粒有关。无论感染或非感染因素，都有可能通过NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶、PI3K等信号转导途径引发细胞因子、趋化因子和炎性介质的释放，产生以中性粒细胞和巨噬细胞浸润为主的炎症反应。大环内酯类药物包括克拉霉素、红霉素和阿奇霉素等，通过与细菌核糖体50S亚基结合抑制蛋白质合成，发挥抗菌作用外，还具有抗炎和免疫调控作用。因此，此类药物可能对COPD的急性加重有预防作用。7年"中国慢性阻塞性肺疾病诊治指南"指出，对Ⅰ级和Ⅱ级COPD急性加重，病原微生物通常为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌等，可选用大环内酯类进行治疗，如克拉霉素。年美国胸科学会/欧洲呼吸病学会慢性阻塞性肺疾病共识意见指出，长期应用大环内酯类可预防COPD反复加重，除抗菌活性外，大环内酯类还具有抗炎作用，能增强巨噬细胞的吞噬活性，增强抗病毒效应。
七、长期应用大环内酯类药物治疗的注意事项
大环内酯类药物在肝脏代谢，肝功异常时应慎用，建议在血清转氨酶升高超过正常高限三倍时避免使用或停用，药物使用不受肾功能影响。长期使用此类药物其不良反应主要有以下几类，包括药物相互作用、心脏毒性、耳毒性和菌群紊乱。大环内酯类药物经细胞色素C氧化酶P同工酶CYP3A代谢，是其强效抑制剂，会增加受此酶代谢的其他药物的血清浓度，如他汀类药物、钙离子拮抗剂、华法林等，合用时需谨慎。该类药物可抑制P-糖蛋白，故合用将引起地高辛毒性增加。大环内酯类可引起QT间期延长，并可能导致尖端扭转性室速，甚至室颤或猝死，此不良反应虽罕见，但为致死性。年美国食品药品监督管理局也曾发出警告称，阿奇霉素存在潜在致死性心律失常风险。因此，对基础心血管病风险较高的患者包括充血性心力衰竭、脑血管病和周围血管病患者应避免使用。长期使用该类药物可能导致听力损害、平衡不佳和耳鸣，这类不良反应少见并呈剂量依赖性。在临床应用过程中应定期观察心电图和听力的改变，及时发现不良反应。目前克拉霉素使用时间最长的一项研究来自于日本，该研究是一项前瞻性、开放临床研究，纳入了10例DPB患者，给予克拉霉素mg/d，治疗4年，结果显示，治疗6个月后，患者肺功能与PaO2显著改善，随访期保持稳定直至研究结束。研究期间无一例不良事件发生。大环内酯类药物的长期应用带来了抗生素的耐药性问题，既往10年中其耐药率成倍增长，药物的处方量与该地区的耐药率显著相关。该类药物同时影响常驻菌群和致病菌，尤其在具有支气管扩张等肺部基础病变的患者中耐药风险更高。
图文编辑：学习部申珅
责任编辑：文晓初
第四临床医学院研究生会
第四临床医学院教育处
来源：中华内科杂志，56（07）:-
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本文编辑：佚名
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