PeterGGibson
本期负责人：医院呼吸与危重症医学科
翻译：王子奇 医院呼吸与危重症医学科
审校：廖纪萍 医院呼吸和危重症学科
摘要
生命的奇迹在于：怀孕和出生对气道疾病至关重要。父母遗传因素以及孕期事件会影响新生儿结局和婴儿期细支气管炎发生[1，2]，并且增加儿童期哮喘以及成年COPD的发病风险[3，4]。关键的是，来自随机对照试验的数据显示妊娠期的干预治疗可以影响儿童哮喘的发病率[5-7]。由于哮喘十分常见并且可控制，因此妊娠期哮喘有可能是和不良母婴结局和儿童哮喘预后相关的潜在可改变的一项重要危险因素。这些认识极大的刺激了研究者探究成人肺部疾病的起源的兴趣，以及探索干预措施在预防成人肺病中的作用[8]。
在谈论这些问题时我们遗漏了性，或特意指受孕。受孕的过程中发生的事件是否和儿童哮喘的发展有关？在本期《Thorax》期刊中，MariaMagnus以及同事发表的文章对于这个问题给出了肯定的答案，并进一步梳理出了一些相关的因素（MagnusMetal）[9]。鲜有人知的一个事实是，患有哮喘的女性相比健康女性更难受孕。哮喘患者的受孕时间也会增加，尤其是年龄大于35岁的女性更为明显[10，11]。这导致一些患者需要借助辅助生殖技术（assistedreproductivetechnology，ART）受孕，这些技术本身可能就与儿童哮喘的发生风险增高相关[12]。
英国的千禧年队列研究纳入了18,名儿童，这些儿童从9个月大时入组，前瞻性随访至5岁和7岁，结果发现双亲生育力低的孩子更容易发展成哮喘，并且5岁时接受哮喘药物治疗的可能性显著升高[12]。这种相关性主要和借助ART出生的儿童增加有关，其调整后哮喘相对危险度（OR）为2.65，接受哮喘药物治疗的OR为4.67。在这项研究中，此种效应在7岁时有所减弱。因此，母亲哮喘会增加儿童哮喘和低生育能力的风险,并且针对低生育能力的治疗手段又增加了儿童哮喘的发病风险。为何会有这种现象？是否因为低生育能力以及相关治疗手段是儿童哮喘发病风险增加的真正原因？
为了回答这个问题，Magnus和同事使用一种有趣的数据联动设计将2个国家的注册登记数库结果进行了关联，并进行了一项前瞻性队列研究，对母亲和她们的孩子进行同样的问卷调查。作者将国家出生注册登记数据库和国家处方数据库进行关联，以识别出借助ART出生的儿童和接受哮喘药物治疗的儿童。注册数据给出全民水平估计风险，队列研究增加了观察纬度以及潜在危险因素。研究结果显示ART使得儿童哮喘风险增加的效应可延长至7岁，并且提示父母低生育能力和ART操作本身都可能增加儿童哮喘风险。借助ART出生的儿童的哮喘的总体相关风险为1.42。这与既往文献（另外6项研究）结果一致，其报道的OR值为1.28-2.65。父母的低生育能力与儿童期哮喘升高有关，OR为1.19。将借助ART出生儿童和父母尝试怀孕时间超过12个月的儿童的哮喘风险进行对比，以此控制父母生育能力低下的混淆作用，结果显示ART具有额外的风险，OR为1.22。这意味着生育能力低下以及其相关治疗都与儿童哮喘发病风险升高相关。虽然这些相关效应不高，但其重要性来源于哮喘和低生育能力均有相对高的流行率，并且未来有改变这些危险因素的潜在可能。
不同的ART技术对于哮喘产妇来说是否也具有优劣之分？此项研究无法回答这个问题。各种类型的ART，包括体外受精以及卵母细胞胞质内单精子注射（intracytoplasmicsperminjection）与儿童哮喘均有正相关。着床前胚胎发育以及子宫内膜接受能力异常是生育能力低下的主要原因，也是辅助生殖技术的主要作用靶点。ART操作中可能会用药物来诱导排卵，使用细胞培养技术帮助胚胎发育，改变激素环境，以及人为控制胚胎。由于这些操作步骤会影响胚胎和着床环境，可能也会改变胎盘以及胚胎的生长和发育，并进一步影响胎儿的发育。基于此我们不禁提出疑问，对于哮喘患者来说，最好的ART技术手段到底是哪种？当然这需要进一步研究来回答，对于哮喘妇女哪种ART最好。
此外，这些效应的机制是什么？其潜在交互作用的网络十分复杂，它包含了哮喘危险因素本身、妊娠并发症、生育能力低下和ART，这些因素交互作用，导致后代哮喘发病风险的升高。作者倾向于一个共同的免疫机制，并引用了他们先前的观察结果，即产妇的早年流产史与后代儿童期哮喘的高发病率相关。流产和生育能力低下都是通过免疫通路调节的，有一系列潜在的机制可解释这种现象[13]。诱导型调节T细胞似乎在受孕和着床过程中起到关键角色，调节T细胞介导的免疫耐受建立失败与生育能力低下、反复流产以及胎儿和后代的一些不良反应都有关系。
我们如何转化这些知识？准备生育的哮喘病人，哮喘的健康服务的提供者和生殖药物领域人员应该掌握这些信息。在这个阶段，我们可以告知病人哮喘与低生育能力相关，而低生育能力及ART是儿童哮喘发展的危险因素。我们可以鼓励进行相关的研究来寻找解释和处理这些问题的最佳手段。哮喘和妊娠似乎属于不同的研究领域，并且相关的指南仍需进行优化[14]。很明显现在还有许多工作需要我们完成，这样才能更好的回答哮喘患者会问及的一个最基本的问题，那就是：我的孩子会得哮喘吗？
预防儿童哮喘必须是呼吸医学的重点目标之一。受孕是这个问题的环节之一。很明显，我们有许多机会来更好地定义低生育能力以及相关治疗手段对于儿童哮喘的风险，去发现有效的预防措施和采取管理策略，并与相关人士沟通这些信息。
本文编辑：佚名
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