作者：何庭艳，齐中香，罗书立，夏宇，李成荣，黄瑛，杨军。
医院
摘自《临床儿科杂志》年第10期
病史
患儿，女，10岁3个月，因精神差半个月、水肿6天入院。
患儿病初有发热2~3天，伴咽痛、头痛、恶心，后出现精神倦怠，碰撞后易出现皮肤瘀斑、瘀点，不易消退。
入院前6天发现眼睑水肿，呈进行性加重，蔓延至双下肢，伴头晕、恶心、口唇及面色苍白，伴尿量明显减少，尿色呈深黄色，无胸闷、气促；查血红蛋白65g/L，血小板56×10^9/L，BUN16.7mmol/L，以“溶血尿毒综合征”收住院。
患儿父母为非近亲结婚，有一哥哥，体健，否认自身免疫性疾病家族史。
入院查体
体温37.9℃，心率90次/分，呼吸26次/分，收缩压/舒张压：/98mmHg，体质量40kg；神清、精神反应一般；全身皮肤苍白，四肢皮肤散在大块青紫色瘀斑，颜面及双下肢明显非凹陷性水肿；颈部可触及蚕豆大小淋巴结，质软，活动可，无压痛；呼吸平顺，双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿性啰音；腹膨隆，肝脏右肋下2cm，质软，无压痛，脾脏肋下未触及，移动性浊音阳性；心脏及神经系统查体未见异常；肢端暖，毛细血管充盈时间1s。
辅助检查
血常规示白细胞3.92×10^9/L、中性粒细胞49.9%、血红蛋白75g/L、血小板38×10^9/L，
超敏C反应蛋白0.mg/L，
尿素氮16.0mmol/L、肌酐.7μmol/L，
白蛋白16.6g/L、乳酸脱氢酶U/L，
铁蛋白.5ng/mL，
类风湿因子36IU/mL（参考范围0~20IU/mL）；
尿常规示尿蛋白（+++），潜血（+++）；
骨髓涂片示骨髓增生明显活跃，中性粒系、红系、巨系未见明显异常；
直接抗人球蛋白试验（+++），间接抗人球蛋白试验阴性；
抗血小板IgM和IgA抗体阳性；抗组蛋白抗体（+）、抗核小体抗体（++）、抗中性粒细胞胞浆抗体（+）、抗核抗体1:、抗双链DNA抗体IU/mL，抗Sm抗体阴性；
IgG6.93g/L，补体C30.15g/L、C40g/L，IgA、IgM无异常；
淋巴细胞分型示B细胞占淋巴细胞30.87%、NK细胞占淋巴细胞5.15%、CD3细胞比例及分型正常。
脑部磁共振成像（MRI）平扫未见明显异常。
肺部CT示左下肺病变，少量胸腔积液及心包积液。
彩色多普勒超声心动图示少量心包积液，心室收缩及舒张功能正常。
肾脏病理示光镜下共14个肾小球，肾小球系膜细胞中-重度弥漫性增生，伴内皮细胞增生，部分肾小球毛细血管襻节段性纤维素样坏死，可见2个细胞纤维性、1个小细胞性、1个小细胞纤维性新月体形成；
免疫荧光示球性、毛细血管襻及系膜区IgG沉积；
电镜示毛细血管内皮细胞增生及明显空泡变性，基底膜轻度不规则增厚（厚度达nm），脏层上皮细胞肿胀、空泡变性及足突弥漫融合，上皮下、基底膜内、内皮下、系膜区电子致密物沉积。
初步诊断
系统性红斑狼疮（SLE）。
诊疗过程
入院后予抗感染，控制血压，维持电解质平衡治疗。甲基泼尼松龙30mg/kg，连续3天，冲击治疗2次（间隔1个月）；冲击间歇期口服泼尼松1mg/(kg·d)，环磷酰胺5mg/kg，连续2天，每2周静脉输注1次及口服羟氯喹调节免疫；适时输注丙种球蛋白、白蛋白、洗涤红细胞或新鲜血浆等治疗。
1月余后，患儿水肿消退，尿量及血压正常。复查血红蛋白、血小板、肾功能及凝血功能明显好转，自身抗体均阴性。在病程2个月时患儿出现踝关节肿痛，伴跛行及活动受限。踝关节MRI示左踝关节、左足小关节积液及局部滑膜增厚，胫骨下段、左距骨及跟骨散在点状异常信号。
基因诊断
考虑本例患儿在原发疾病控制好转时出现明显关节症状，自身抗体短期内迅速转阴，与经典的系统性红斑狼疮不相符，经医院伦理委员会批准（批准文号-函），患儿监护人同意并签署知情同意书后，抽取患儿及其父母、哥哥各1mL外周血，EDTA抗凝，送北京迈基诺基因检测公司行免疫基因组外显子DNA检测，并结合患儿临床特征、突变预测、突变位点正常人频率、突变类型等，采用Sanger测序方法验证患儿及其父母相关的基因变异位点。
基因序列分析显示，患儿外周血细胞存在COPα基因6号外显子c.CT、p.PS杂合变异；Sanger测序验证患儿及其父亲存在该基因位点变异，而其母亲及哥哥该基因位点无变异（图1）。
gaug_all、ESPsi、Inhouse、ExAC_ALL和ExAC_EAS正常人群数据库显示该基因变异频率为0。SIFT、PolyPhen_2和MutationTaster软件预测值分别为0.、0.和1，均提示致病性变异；GERP++值为5.05，应用HomoloGene进行氨基酸保守性预测显示第位氨基酸具有高度同源性，均提示该变异位点处于保守区域（图2）。
进一步采用流式细胞术分别检测患儿外周血CD3+CD8－IL-17A+（Th17）细胞比例（检测方法见参考文献），结果显示患儿Th17细胞比例为6.3%，明显高于18例正常对照儿童的（1.80±0.58）%及10例典型系统性红斑狼疮（SLE）患儿的（2.01±0.52）%。检测Th17细胞比例时患儿狼疮活动性指标SLEDAI评分为17分，10例典型SLE患儿的SLEDAI评分为（18±7.6）分。
最终诊断
COPA综合征。
讨论
COPA综合征是一种常染色体显性遗传免疫失调性疾病，主要临床特征包括弥漫性肺泡出血症或间质性肺病、关节炎及肾脏损害，由COPα基因变异所致。COPα基因缺陷仅累及肺、关节及肾脏组织的发病机制尚不明确。COPα是衣被蛋白复合体Ⅰ的成分之一，在所有细胞中均有表达，介导囊泡从高尔基体逆行转运至内质网。已报道的COPα基因变异位点均位于8号和9号外显子保守区域，包括p.KN、p.RH、p.EK和p.DG，影响衣壳亚基α的WD40结构域。
本患儿COPα基因变异位点位于6号外显子，在衣壳亚基α的WD40结构域内。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南提示，该变异位点的致病性证据等级为PM1、PM2、PP2和PP3，为致病性变异可能性大。COPα基因突变并不影响细胞中COPα蛋白的总体表达水平，却导致其功能异常，最终引起蛋白质转运障碍、内质网应激增加及未折叠蛋白反应活化，进而促发自身炎症及自身免疫反应。异常自噬反应以及Ⅰ型干扰素途径异常活化可能是导致COPA综合征出现自身炎症的潜在发病机制之一，需进一步研究明确。
COPA综合征患者免疫失调表现显著，常伴有ANA阳性，亦可出现cANCA、pANCA、抗髓过氧化物酶抗体，抗蛋白酶3抗体或类风湿因子抗体等阳性；COPA综合征患者免疫球蛋白水平、淋巴细胞总数及分类无明显异常，但Th17数量明显增多，Th1细胞数量相对降低，Th17细胞刺激因子IL-1β、IL-6和IL-23mRNA水平增加。与其他Th17相关性疾病不同的是，这些患者并未出现银屑病或炎症性肠病症状或体征。本例患儿多种自身抗体阳性，Th17细胞数量明显高于正常对照组和SLE阳性对照组，可排除疾病活动本身对Th17细胞数量的影响，符合COPA综合征免疫表型特点。
COPA综合征存在外显不全，且女性外显率显著高于男性，提示X染色体上可能存在COPα修饰基因。最初文献报道30例携带COPα基因位点变异者中，仅21例表现出COPA综合征相关临床表现，其中男性8例（50%，8/16）、女性13例（92.8%，13/14）。本例患儿父亲存在相同COPα基因位点变异，但无相应临床表现，亦支持该基因存在性别相关性外显不全。
COPA综合征常早期发病，平均起病年龄3.5岁，76%（16/21）患者在5岁前出现相关临床症状或体征，如咳嗽、气促、咯血、关节疼痛等。多数患者于5岁前出现严重程度不同的肺泡出血症，部分呈致死性肺出血表现，需强有力的免疫抑制剂治疗；而肺间质疾病常发生于10岁至20岁间，其中2例成人COPA综合征患者并发弥漫性间质性肺神经内分泌细胞增生症（DIPNECH）。有报道1例COPα基因p.WR变异12岁患儿的肺部影像学表现为非特异性间质性肺炎，进行性网状结构和囊肿形成，伴支气管增厚和支气管扩张。
约95%COPA综合征患者存在非侵袭性关节炎，多累及膝关节和手指间关节，部分早期仅出现关节疼痛，43%伴类风湿因子阳性，其中1例患者并发慢性多关节炎伴抗环瓜氨酸肽抗体阳性；少部分患者还可出现骨坏死或脂肪坏死。有报道一家系中3例COPα基因p.GL变异患儿，主要表现为滤泡性细支气管炎、肺部弥散功能障碍、肺部感染、关节炎、ANA和RF阳性，无明显肾脏损害。约44%的COPA综合征患者存在肾脏损害，表现为蛋白尿伴或不伴肾功能不全，其中1例出现终末期肾脏疾病，需进行肾移植治疗。
已报道的COPA综合征患者肾脏病理表现多样化，75%以上存在坏死性病灶或新月体形成，其中2例显示新月体肾小球肾炎（1例伴免疫复合物沉积、1例无免疫复合物沉积）、1例IgA肾病表现伴坏死性病灶、1例不伴免疫复合物沉积的系膜细胞增生性肾小球肾炎。COPA综合征患者肾脏病理特征异质性明显，可能存在不同的发病机制导致严重肾损伤。
本患儿肺部症状及影像学表现不严重，经免疫抑制剂治疗后可缓解，提示COPA综合征肺部表现可能存在临床异质性，潜在机制尚不明确。其非侵袭性关节炎表现为踝关节疼痛及活动受限，类风湿因子阳性，MRI示踝关节、足小关节积液及局部滑膜增厚，伴下肢部分骨质异常信号；肾脏病理示弥漫球性增生性狼疮性肾炎伴膜性狼疮性肾炎，伴免疫复合物沉积和弥漫性系膜细胞增生，类似于部分COPA综合征患者。
目前COPA综合征治疗主要参考其他自身免疫性疾病。严重肺出血多用糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗治疗；糖皮质激素可缓解关节炎症状。维持治疗药物包括小剂量激素联合甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、羟氯喹、依那西普或丙种球蛋白等。此外，1例并发DIPNECH患者已成功行肺移植术，1例拟行肺移植术，另1例已成功行肾移植术，而造血干细胞移植尚未应用于治疗此病，其疗效及安全性尚不明确。限于COPA综合征病例数太少，随访期限尚不足，其远期预后尚不明确。
COPA综合征是一种衣被蛋白复合体蛋白缺陷导致的免疫失调性疾病，临床特征包括弥漫性肺泡出血症、间质性肺病、关节炎及肾脏损害伴自身抗体阳性，其细胞分子免疫学发病机制需进一步研究明确。
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