孙医院，山东济南
大环内酯类（macrolides）抗生素是一类分子中共同具有大环内酯结构（14~16元环）的抗菌药物。通过与细菌50S亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成而发挥抑菌作用。此类药物首先应用于临床的品种主要为14元环的红霉素与16元环的交沙霉素、乙酰麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素等。由于红霉素存在对酸不稳定，胃肠道不良反应明显，抗菌谱窄和有交叉耐药等缺点，对其结构改造，开发出一系列新的大环内酯类抗生素，如罗红霉素、甲红霉素（克拉霉素）、地红霉素、氟红霉素等。此外，已用于临床的还有15元环的氮红霉素（阿奇霉素）。这些新的大环内酯类抗生素增加了对酸的稳定性，提高了生物利用度，延长了体内代谢的半衰期，增宽了抗菌谱，且保持了良好的抗菌活性。大环内酯类抗生素的抗菌谱主要为革兰氏阳性菌、厌氧菌、部分革兰氏阴性菌及非典型病原体，包括葡萄球菌、粪链球菌、脑膜炎球菌、炭疽杆菌、淋球菌、白喉杆菌、百日咳杆菌、产气梭状芽胞杆菌、布氏杆菌、弯曲杆菌、军团菌、钩端螺旋体、肺炎支原体、立克次体和衣原体等。此类药物体内分布广泛，在肺、痰、皮下组织、胆汁、前列腺等组织内的浓度明显超过血药浓度，但不易透过血脑屏障。由于此类药物对革兰阳性球菌的渗透作用比对革兰阴性杆菌强倍，且能进入细胞内发挥抗菌作用，因此临床上主要用于抗革兰氏阳性球菌与非典型病原体感染的治疗。另外，近来研究表明，此类药物具有新的生理活性，在非感染领域也有所作用。本文将综述近年来大环内酯类抗生素在感染性疾病与非感染性疾病的临床应用进展。1.在感染性疾病中的应用1.1红霉素作为青霉素过敏患者的替代药物，红霉素可用于①β溶血性链球菌、肺炎链球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染；敏感β溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝织炎；白喉及白喉带菌者。②军团菌病、衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系统感染。③口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、百日咳等其它感染。常用剂量的红霉素对铜绿假单胞菌无效，但近年对铜绿假单胞菌弥漫性细支气管炎长期应用小剂量红霉素取得显著疗效[1]。1.2麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素16元环大环内酯类目前没有新的品种用于临床，上述老的品种主要用于革兰阳性菌所致呼吸道、皮肤软组织、眼、耳鼻喉及口腔等感染的轻症患者。1.3新的大环内酯类抗生素除上述适应证外，新的大环内酯类抗生素抗菌谱广，抗菌活性强，且不同的品种作用特征不同。阿奇霉素对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌、肺炎支原体及弯曲菌作用强，而对G+菌的作用弱于红霉素；克拉霉素对G+菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体、幽门螺杆菌作用强；罗红霉素对支原体、衣原体作用强，对G+菌及厌氧菌作用似红霉素，对流感嗜血杆菌作用弱。之，新的大环内酯类，对一般细菌引起的肺部感染作用强，对非典型病原体有效，对弯曲杆菌、幽门螺杆菌及鸟结核杆菌有较强的抗菌活性，临床应用非常广泛。1.3.1上呼吸道感染：急性上呼吸道感染大多由鼻病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒等病毒所致，病程有自限性，不需使用抗菌药物，予以对症治疗即可痊愈。但少数患者可为细菌性感染或在病毒感染基础上继发细菌性感染，此时可予以抗菌治疗。急性细菌性咽炎及扁桃体炎的病原菌主要为A组β溶血性链球菌，葡萄球菌、肺炎链球菌也可引起。急性细菌性中耳炎的病原菌以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌最为常见，少数为A组溶血性链球菌、金葡菌等。新的大环内酯类抗生素对上述病原菌有效，组织分布广泛，是治疗咽炎、扁桃体炎等呼吸道感染有效的药物[2]。1.3.2社区获得性肺炎（CAP）：中华医学会年CAP诊断和治疗指南建议，对门诊青壮年、无基础疾病者可单用大环内酯类药物；对门诊老年人或有基础疾病的患者建议大环内酯类药物与β-内酰胺类抗生素，或与者β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂，或与喹诺酮类联合应用。美国感染病学会，美国、加拿大、英国胸病学会在CAP的诊断治疗指南中，都建议联用大环内酯类与β-内酰胺类对CAP进行经验性治疗。国内外临床应用表明[3,4]，大环内酯类与β-内酰胺类联用治疗CAP取得了较好的临床疗效。1.3.3小儿支原体、衣原体肺炎：肺炎支原体、衣原体是引起的小儿呼吸道感染的主要致病原，大环内酯类药物是治疗肺炎支原体、衣原体、军团菌最有效的药物，轻症可以口服，重症可以静脉给予阿奇霉素10mg/(kg.d)，疗程7-10d，待临床症状、体症改善后，改用阿奇霉素口服，连用3天即可[5]。1.3.4泌尿生殖系统感染:单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、宫颈炎等常见的泌尿生殖系统感染，支原体是主要病原菌之一。研究表明，阿奇霉素联用多西环素治疗解脲支原体生殖道感染，效果比多西环素单用好[6]。另有研究报道以阿奇霉素治疗女性生殖道支原体感染，14天可获得理想的效果[7]。1.3.5皮肤软组织感染皮肤软组织感染（如痤疮、酒糟鼻、黄水疮等）是常见的皮肤软组织感染，其常见病原菌为金葡菌、链球菌等。新大环内酯类抗生素对上述病原体有效，能迅速渗透进入炎性组织中，并且组织半衰期长，可用于常见的皮肤软组织感染。国内外研究均表明[8,9]，阿奇霉素用于酒糟鼻的治疗，安全、有效。1.3.6慢性阻塞性肺病（COPD）引起的混合感染：目前认为COPD是以气道、肺实质、肺血管的慢性炎症为特征，而发病机制不明的一种老年性常见疾病。感染是诱发COPD急性发作的主要原因之一，其病原菌主要为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、病毒、铜绿假单胞菌、军团菌、肺炎支原体与肺炎衣原体等。COPD诊治指南（修订版）对COPD住院患者治疗推荐的抗生素有β-内酰胺类抗生素、大环内酯类、氟喹诺酮类及氨基糖苷类等。国外研究表明[10]，大环内酯类可以减少COPD急性发作的频度，缩短急性发作期的病程。国内研究表明[11]，联合头孢哌酮-舒巴坦与克拉霉素治疗COPD获得了较好的疗效。1.3.6铜绿假单胞菌生物膜（BF）相关感染：大环内酯类抗生素可抑制BF的主要成分多糖蛋白复合物的合成酶，阻止多糖蛋白复合物形成，破坏BF结构，促进其它抗菌药物的渗透，起到协同抗菌作用。多项研究表明[12,13]，大环内酯类抗生素与亚胺培南、头孢噻肟等β-内酰胺类抗生素联用时，大环内酯类可以抑制BF的形成，有利于β-内酰胺类抗生素透过BF，发挥杀菌作用。1.3.7分枝杆菌感染：新的大环内酯类对分枝杆菌如麻风杆菌、结核杆菌及龟分枝杆菌有效。WHO推荐[14]对因变态反应或肝损害不能服用利福平以及对利福平耐药者，联用克拉霉素与其它抗结核杆菌的药物，疗效可靠。克拉霉素、阿奇霉素联用其它抗分枝杆菌药物对结核与伤口龟分枝杆菌感染均有效。1.3.8其它：研究表明新大环内酯类的抗生素阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素对疟疾、斑疹伤寒、猫抓病、弓形虫有效[5]，可用于其治疗。2.在非感染性疾病中的应用2.1呼吸系统疾病2.1.1弥漫性泛细支气管炎[15]（diffusepanbronchiolitis，DPB）：是一种以两肺弥漫性呼吸性细支气管及其周围的慢性炎症为特征的独立性疾病,临床表现为慢性咳嗽、咳痰、活动后呼吸困难,常合并铜绿假单胞菌感染和慢性鼻窦炎。大环内酯类药物是治疗本病的最有效的药物，通过其抗炎活性抑制气道上皮损害因子的过剩分泌，改善气道炎症，切断气道感染和炎症的恶性循环。红霉素为DPB一线治疗药物，日本厚生省确定的DPB治疗方案主要内容：首选红霉素,-mg/d,分两次口服,1个月后评价疗效，如有效继服6个月。亦可选克拉霉素～mg/d或罗红霉素～mg/d，每日分2次口服。停药时间视病人情况而定，初期病人病情恢复正常者可6个月后停药。进展期病人当病情稳定后可2年后停药。伴有严重肺功能障碍者，需长期应用大环内酯类药物治疗。2.1.2特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）：是一种原因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病。红霉素具有抗炎与免疫调节作用，对IPF的治疗是通过抑制多形核白细胞的功能而起效。我国2年特发性肺纤维化治疗指南建议，可以尝试使用小剂量的红霉素（0.25g/d,长期口服）进行治疗。2.1.3治疗支气管哮喘（BronchialAsthma）：是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症，在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和/或咳嗽等症状，多在夜间或凌晨发生。引起持续性和潜在性气道感染的病原体，包括病毒及肺炎支原体（MP）、肺炎衣原体（CP）等非典型病原体，在哮喘的发生发展或急性加重中均可能发挥了作用。作为治疗MP和CP等非典型病原体的首选药物，大环内酯类抗生素可通过清除病原菌，从而改善气道炎症和缓解哮喘症状。研究报道，阿奇霉素可抑制炎症介质释放，减少粘液分泌，降低气道高反应性，减轻哮喘症状，发挥激素样类抗感染的作用，治疗儿童哮喘有效[16]。另外，大环内酯类抗生素为CYP3A4抑制剂，可通过CYP3A4途径减少糖皮质激素（GC）在肝脏的代谢和排泄，从而增强了抗炎效应，这对于激素依赖的哮喘患者可能具有重要的意义。同时，大环内酯类还可影响长效β2激动剂（如沙美特罗等）及茶碱在体内的代谢和清除，提高了这些药物的抗喘作用。2.2消化系统疾病大环内酯类抗生素由于有促胃肠动力作用及抗幽门螺杆菌的作用，可用于消化系统疾病的治疗。2.2.1治疗胃肠动力障碍性疾病：红霉素是一种胃动素（motilin）受体激动剂，当它与胃动素受体结合后，可加速胃肠的节律性收缩，促进胃排空和结肠转运，增加排便总次数，且此作用不受饮食的影响[17]。红霉素的这一作用可广泛用于胃肠神经原性运动病，临床上可用于治疗因腹部手术后胃肠道排空障碍、假性肠梗阻、胃轻瘫、返流性食管炎、肠易激综合症、功能性消化不良、假性肠梗阻等。2.2.2幽门螺杆菌（Hp）感染的治疗：幽门螺杆菌是多种消化道疾病，如胃食管返流性疾病、慢性胃炎、消化性溃疡、粘膜相关淋巴瘤、胃癌等的主要致病因素之一，在我国发病率较高。大环内酯类抗生素克拉霉素，对幽门螺杆菌有效，临床上可用于胃镜检出幽门螺杆菌感染的消化性溃疡等Hp感染相关疾病的治疗，通常与甲硝唑、质子泵抑制剂或者胶体铋剂组成三联疗法，以根除Hp和预防十二指肠溃疡出血等症状。2.2.3节段性肠炎：节段性肠炎为炎症性肠病的一种常见类型，研究表明副结核分枝杆菌亚种感染与本病发生密切相关。联用克拉霉素与利福平取得了较好的疗效，特别是在其它治疗无效者适用[18]。2.3心脑血管疾病及其它研究表明，动脉粥样硬化患者的粥样斑块中可以检测到幽门螺杆菌和肺炎衣原体，这与冠心病的发病有一定的关系。国外研究报道[19]，对衣原体阳性的动脉粥样硬化患者，大环内酯类具有良好的治疗效果。另外，大环内酯类抗生素还具有治疗沙眼、自身免疫性血小板减少症的作用。总之，大环内酯类抗生素临床应用非常广泛，不仅在感染性疾病的治疗中有着重要的地位，而且，随着对其抗炎、免疫调节、胃动力等作用的认识，大环内酯类抗生素在非感染性疾病的治疗中也将得以广泛的应用。参考文献：[1]张致平，蔡年生.大环内酯类抗生素研究的新进展（二）.中国新药杂志,,2(4):8-10.[2]王睿，柴栋，刘又宁.新一代大环内酯类药物地红霉素在呼吸道感染治疗中的应用.国外医学呼吸系统分册，3.23(6):-.[3]MartinezJA,HorcajadaJP,AlmelaM,etal.Additionofamacrolidetoabetalactam2basedempiricalantibioticregimenisassociatedwithlowerin2hospitalmortalityforpatientswithbacteremicpneumococcalpneumonia.ClinInfectDis,3,36(4):.[4]蓝艳春，罗葵良，黄灿.头孢噻肟钠联合阿奇霉素治疗社区获得性肺炎68例临床观察.中外医疗,8,21:-.[5]宋秀杰，王睿.大环内酯类药物临床应用.人民军医,9,52(11):-.[6]赵安珍，高巧玲，付爱红.解脲支原体生殖系统感染的三种治疗方法比较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