原发性干燥综合征（pSS）是以口眼干燥、腮腺肿胀为常见临床特征，累及外分泌腺体，尤以唾液腺和泪腺为主的慢性自身免疫性疾病，女性受累较为多见。有约1/3的患者存在腺体外表现，包括严重疲劳、广泛的肌肉骨骼疼痛、多关节炎、肌痛、血管炎、肾炎、肺部受累等[1-2]。同时还具有多种全身表现，包括植物神经功能紊乱、免疫球蛋白增高、补体不足和淋巴瘤等[2-3]。据估计，pSS患病率约为0.5%～4%，是最常见的多系统自身免疫疾病之一[3-5]。呼吸系统是pSS常见的受累脏器，以间质性肺疾病（ILD）最多见，临床表现除了肺功能减退、反复干咳、乏力、胸闷、劳力性气促外，可反复继发肺部感染导致呼吸衰竭，或引起肺动脉高压（PAH）导致右心扩大、右心衰竭，是导致患者主要死亡原因之一[6-8]。本文就目前原发性干燥综合征合并间质性肺疾病（pSS-ILD）的临床诊断、评估以及治疗推荐作一综述。
一、pSS-ILD临床诊断的评估
1、pSS-ILD的临床表现
pSS-ILD通常起病隐匿，疾病进展缓慢，临床表现非特异性，主要有咳嗽、气促、疲乏、呼吸困难、间歇性低热、反复呼吸道感染、体重减轻、皮损、口干、眼干、关节疼痛等[9]。中年女性受累多见，Gao等[10]一项大型队列研究显示，pSS-ILD患者中女性发病人数明显高于男性，比例达11∶1。部分患者早期临床特征不典型，在影像学证实为ILD时尚无咳嗽、气促及呼吸困难等呼吸道症状。据文献报道，pSS-ILD患者在口干、眼干等外分泌腺受累多年后才出现干咳、活动后气喘等呼吸道症状[11]，或在疾病进展4年之后，也有约10%患者以呼吸症状为首发症状[12]。
2、pSS-ILD的影像及病理组织学特点
pSS-ILD常见的高分辨率CT（HRCT）表现为磨玻璃影、实变影、囊状影及小叶中心性结节影、小叶间隔增厚、网格状改变、薄壁囊状影、蜂窝样改变、支气管血管束增厚和胸膜下结节影等[13-15]。Yoo等[16]研究表明，HRCT可以正确诊断ILD，同时区别ILD特征性影像学表现，甚至相关病理类型，是指导治疗和预后的重要临床依据。目前临床上主要采用临床-影像-病理联合的诊断方式。
pSS-ILD常见的对应的几种组织病理学模式，包括非特异性间质性肺炎（NSIP）、普通型间质性肺炎（UIP）、机化性肺炎（OP）和淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）。国内外回顾性研究表明，NSIP为最常见病理类型。Dong等[17]回顾性分析了例pSS患者的临床表现、影像学和实验室结果表明pSS-ILD的患病率为39.1%，影像学特征以NSIP型最为常见，占41.7%。NSIP影像学表现为磨玻璃影、网状阴影、实变影、不规则网状影或线状影、牵拉性支气管扩张等。Ramos-Casals等[18]的回顾性研究发现，45%的患者为NSIP，16%为UIP，15%为LIP，7%为OP。UIP型的HRCT表现与特发性肺纤维化类似，以网状影、蜂窝肺、牵拉性支扩为主要表现[17,19]，常常提示预后不佳。
在组织病理学分析中，结缔组织疾病相关的间质性肺疾病（CTD-ILDs）多种多样，HRCT可以显著提高活检的准确率。Ito等[13]研究显示，在33例做过肺活检的pSS患者中，20例（61%）病理类型符合NSIP，4例为弥漫性细支气管炎，4例为非霍奇金淋巴瘤，2例为淀粉样变，与HRCT影像学分型较为一致。在经活检证实为pSS-ILD的患者中，并发小气道疾病较为常见，其病理基础为淋巴细胞浸润支气管黏膜和黏膜下腺，累及下呼吸道可表现为发作性咳嗽、呼吸困难和喘息，气道高反应发生率为40%～60%[20]，滤泡性细支气管炎、淋巴细胞性支气管炎也较为常见。此外，需要注意的是，约2%的pSS-ILD患者有合并淋巴瘤风险[9]，干燥综合征（SS）相关的淋巴瘤通常是非霍奇金B细胞淋巴瘤[6]，如低度恶性结外边缘区B细胞淋巴瘤，也有少数进展为高度恶性淋巴瘤。少数pSS-ILD病理发现合并淀粉样变性，AL亚型多见[21]，考虑与慢性炎症有关。
3、pSS-ILD的肺功能测定
从肺功能的表现来看，pSS-ILD患者主要表现为限制性通气障碍及弥散功能障碍，绝大多数研究报告的平均肺一氧化碳弥散量（DLCO）降低到预计值的37%～54%[10,22-23]，而用力肺活量下降不明显（均值为72%～82%）。Ludviksdottir等[20]通过8年随访研究发现pSS不同病变程度患者的肺功能指标存在明显差异，随着病情的进展，肺总量、用力肺活量、功能残余容量、用力呼出50%肺活量的呼气流量明显下降，常表现为气道高敏反应，可提示有小气道阻塞可能，其DLCO下降和小气道阻塞是进展pSS-ILD的潜在预测指标。对于pSS-ILD患者初次肺功能测试后建议3～6个月内复查且至少随访1年以上，后续根据个体肺功能表现决定随访复查的频率[24]。
4、pSS-ILD的血清学及实验室检查
在pSS-ILD患者血清学中，涎液化糖链抗原6（KL-6）水平较高，免疫球蛋白M（IgM）水平较高，乳酸脱氢酶（LDH）和红细胞沉降率（ESR）升高以及抗Ro52抗体阳性是ILD发生的相关危险因素[17]。Zhang等[19]研究发现在HRCT下表现为UIP的患者中，发病年龄较大的男性患者较多，其抗Ro52抗体水平明显偏低，提示预后不良。而ESR在UIP患者中是ILD进展的潜在预测指标。Buvry等[25]研究发现，在pSS患者中，随着抗Ro52抗体水平升高，预示发生ILD的风险更高。对于具有pSS和抗Ro52抗体的患者，需要在随访期间定期行DLCO的临床筛查和肺功能测试，如果DLCO下降或临床症状或吸气性爆裂音，则应行胸部HRCT。大部分研究表明KL-6的诊断不局限于某种间质性肺疾病，而是广泛存在于其他间质性肺疾病及肿瘤[26]。Lee等[27]研究表明，在ILD患者中血清KL-6水平明显升高，血清KL-6可以作为诊断ILD的血清标志物较为敏感的指标。
Takahashi等[8]的回顾性研究发现，CTD-ILD患者可出现PAH，通过右心导管检查测患者平均肺动脉压（MPAP），MPAP≥20mmHg（1mmHg=0.kPa）的患者比MPAP20mmHg患者的5年生存率显著降低，可达40%，所以MPAP升高提示预后不良。pSS患者中大约38%出现慢性咳嗽[28]。对于慢性咳嗽排除其他疾病，特别是慢性咳嗽合并肝炎、可能心脏受累、怀疑合并PAH或出现不明原因呼吸困难的患者应行超声心动图检查[24]。研究发现经超声心动图确诊的pSS-PAH患病率可能高达10%～23.4%[29-30]，同时PAH作为影响pSS预后的危险因素[25]，这更加需要
本文编辑：佚名
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